R1 - Вісім тижнів дієтичного перегодовування збільшує показники ниркової фільтрації у людей: наслідки для патогенезу діабетичної гіперфільтрації

Джеффрі Д. Ковінгтон

1 Біомедичний дослідницький центр Пеннінгтона, Лабораторія фізіології людини, 6400 Perkins Road, Baton Rouge, LA 70808

2 Центр наук про здоров'я медичного університету штату Луїзіана, Медична школа, вул. Болівар 433, Новий Орлеан, LA 70112

Джордж А. Брей

1 Пеннінгтонський біомедичний дослідницький центр, Лабораторія фізіології людини, 6400 Perkins Road, Батон-Руж, LA 70808

Леан М. Редман

1 Пеннінгтонський біомедичний дослідницький центр, Лабораторія фізіології людини, 6400 Perkins Road, Батон-Руж, LA 70808

Дарсі Л. Йоганнсен

1 Пеннінгтонський біомедичний дослідницький центр, Лабораторія фізіології людини, 6400 Perkins Road, Батон-Руж, LA 70808

Ерік Равуссен

1 Пеннінгтонський біомедичний дослідницький центр, Лабораторія фізіології людини, 6400 Perkins Road, Батон-Руж, LA 70808

Анотація

Об’єктивна

Діабетична нефропатія характеризується на початку гломерулярною гіперфільтрацією. Потенційні дослідження на людях, що вимірюють швидкість фільтрації із збільшенням ваги, відсутні. Ми досліджували ниркову фільтрацію після збільшення маси тіла, викликаного перегодовуванням.

Дизайн

Вісім тижнів перегодовування (на 40 відсотків вище енергетичних потреб; 44 відсотки жиру, 15 відсотків білка та 41 відсоток вуглеводів), а також шість місяців спостереження після втручання у перегодовування.

Предмети

Тридцять п’ять учасників (вік: 26,7 ± 5,3 років; ІМТ: 25,5 ± 2,2 кг/м 2; 29 м/6f).

Вимірювання

Швидкість кліренсу креатиніну (Ccr) з 24-годинного забору сечі, оцінка швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) від модифікації дієти при захворюваннях нирок (MDRD), чутливості до інсуліну/швидкості утилізації глюкози (GDR) еуглікемічно-гіперинсулінемічним затискачем основні метаболічні панелі та сироваткові ліпідні панелі

Результати

Рівень СКФ та Ccr збільшувались при перегодовуванні (р = 0,04) та ліпідів у сироватці крові (усі р Ключові слова: Швидкість клубочкової фільтрації, кінцева стадія нирок, діабет 2 типу, резистентність до інсуліну

Вступ

Діабетична нефропатія є найпоширенішою причиною термінальної стадії ниркової хвороби 1 в США, що призводить до зниження якості життя 2 та вражає пацієнтів як з неконтрольованим діабетом типу 1 3, так і з типом 2. У перші роки діабету 5 діабетична нефропатія характеризується гіперфільтрацією нирок. У міру прогресування тривалості діабету це врешті-решт призводить до грубого зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) 6 та збільшення альбумінурії 7. Кілька досліджень пов'язують розвиток діабетичної нефропатії з дисглікемією 8, ліпотоксичністю 9 та окислювальними пошкодженнями 10, які, як припускають, посилюються при гіперфільтрації 11, 12 .

Епідеміологічні дослідження, а також дослідження на мишах припускають, що такі характеристики обезогенного середовища, як дієта з високим вмістом жиру 13, 14, надлишок калорій 15 та дієта з високим вмістом фруктози 16, призводять до розвитку ниркової гіперфільтрації. Однак мало досліджень проспективно досліджували зміни показників нирок у людини в періоди надлишку калорій. Отже, ми досліджували показники функції нирок, а також фактори, що сприяють дисглікемії та ліпотоксичності у відповідь на 8-тижневу гіперкалорійність (перевищення калорійності на 40 відсотків) у 35 добровольців.

Методи

Ми набрали 35 учасників (29 чоловіків, 6 жінок; 20 кавказьких, 14 афроамериканських та 1 інша раса; вік: 26,7 ± 5,3 років; індекс маси тіла (ІМТ): 25,5 ± 2,2 кг/м 2) для нашого дослідження перегодовування. Усі учасники надали інформовану згоду. Параметри дослідження були схвалені Інституційною комісією з перегляду та слідували Гельсінській декларації. Наше дослідження було зареєстровано на musicaltrials.gov (ідентифікатор clinictrials.gov:> NCT01672632).

Раніше повідомлялося про аспекти основного протоколу дослідження 23, 24. Коротко кажучи, учасники проходили ті самі клінічні процедури на початковому етапі та після 8 тижнів перегодовування. Учасники споживали дієту з 44 відсотків жиру, 15 відсотків білка та 41 відсотка вуглеводів, де загальний добовий прийом дорівнював 140 відсоткам їх нормального споживання калорій для підтримки ваги тіла. Швидкість утилізації глюкози (ГДР) визначали за допомогою еуглікемічно-гіперинсулінемічного затискача з інфузією низької дози інсуліну 10 мОд/хв/м 2 та з поправкою на масу без жиру (FFM) +17,7, як описано раніше 25. Заходи сироватки та сечі оцінювали за допомогою ферментативного аналізу на Beckman Coulter DXC 600 (Beckman Coulter, Brea, CA). Склад тіла оцінювали за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії (DXA, QDR 4500A; Hologics, Бедфорд, Массачусетс). Загальну кількість води в організмі аналізували подвійно міченою водою, як описано раніше 26 .

Шість місяців після 8 тижнів перегодовування, 26 учасників (21 чоловік, 5 жінок; 14 кавказців, 11 афроамериканців та 1 інша раса) взяли участь у шестимісячному спостереженні за допомогою DXA для оцінки складу тіла, крові натщесерце збір та артеріальний тиск. Розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) оцінювали за допомогою модифікації дієти при нирковій хворобі (MDRD) формули 27, а швидкість кліренсу креатиніну (Ccr) оцінювали шляхом ділення продукту швидкості потоку сечі та креатиніну в сечі на креатинін у сироватці крові.

Статистичний аналіз

Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення GraphPad Prism, версія 6.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA). Парні t-тести використовувались між часовими точками, а коефіцієнт кореляції Пірсона r використовувався для оцінки кореляції між змінами в НДР та Ccr. Значення р ≤ 0,05 вважали статистично значущим. Графічні дані представлені як середнє значення ± SEM.

Результати

Перегодовування призвело до збільшення ваги (6,9 ± 2,0 кг), відсотків жиру, маси жиру (FM) та маси без жиру (FFM, усі p Таблиця 1), із збільшенням відношення загального холестерину до HDL (p = 0,007 ) і відношення зменшення ЛПВЩ до ЛПНЩ (р = 0,03). Після перегодовування відносна зміна Ccr позитивно корелювала зі зміною чутливості до інсуліну (GDR, Pearson r = 0,39, p = 0,02, рисунок 1). Глюкоза в сироватці крові не змінювалась при перегодовуванні (р = 0,98), і не було виявлених рівнів глюкози в сечі.

А) Швидкість утилізації глюкози (ГДР) значно зменшується з 8 тижнів перегодовування (р = 0,003). Б) Швидкість очищення креатину (Ccr) значно зростає з 8 тижнів перегодовування (р = 0,04). В) Зміна ГДР позитивно пов’язана із відсотковою зміною від базового рівня в Ccr (r = 0,39, p = 0,02). Графіки представляють середнє значення ± SEM, а кореляція оцінюється за коефіцієнтом кореляції Пірсона r.

Таблиця 1

Атропометричні, сироваткові та сечовивідні заходи до і після перегодовування та через шість місяців після перегодовування.

Базовий рівень Значення після перевитрати піку Місяць 6 Значення подальшого оцінювання оцінкиСереднє значення ± SD Значення ± SD Середнє значення ± SDBL-M6PO-M6

Вага (кг)	80,0 ± 10,2	86,9 ± 10,6	2)	100,8 ± 18,6	104,3 ± 21,3	0,04	94,5 ± 14,0	0,39	0,01
Ccr (мг/мл)	0,08 ± 0,03	0,09 ± 0,03	0,04	--	--	--
Загальна кількість води в організмі, в середньому (кг)	44,3 ± 7,9	45,9 ± 7,5
Сироватковий альбумін (г/дл)	4,4 ± 0,2	4,3 ± 0,3	0,006	4,3 ± 0,3	0,01	0,56
Креатинін у сироватці крові (мг/дл)	0,95 ± 0,18	0,92 ± 0,18	0,07	1,00 ± 0,18	0,40	0,02
Сечова кислота сироватки (мг/дл)	5,31 ± 1,06	5,60 ± 1,36	0,09	5,15 ± 1,04	0,97	0,10
Калій у сироватці крові (ммоль/л)	4,22 ± 0,27	4,26 ± 0,27	0,49	4,08 ± 0,22	0,06	0,005
Глюкоза в сироватці крові (мг/дл)	91,6 ± 7,4	91,7 ± 9,2	0,98	92,7 ± 7,6	0,36	0,14
Середній артеріальний тиск (мм рт. Ст.)	84,5 ± 5,2	86,5 ± 4,4	0,03	86,0 ± 7,2	0,19	0,59
Загальний холестерин (мг/дл)	174,8 ± 21,9	195,6 ± 30,0	2, 17 лише 4 особи відповідали цьому критерію з перегодовуванням. Той факт, що більшість із цих осіб не досягли клінічного визначення ниркової гіперфільтрації, можна пояснити тим, що наші добровольці були молодими, здоровими та нормоглікемічними на початку. Ми припускаємо, що надмірне споживання калорій може брати участь у виникненні ниркової гіперфільтрації як компенсаторного механізму підтримки гомеостазу глюкози.

Однак цей компенсаторний механізм гіперфільтрації може не встигати за хронічним надлишком калорій, врешті-решт пошкоджуючи нирки. Протягом шестимісячного спостереження ми спостерігали підтримку вищих рівнів тригліцеридів у сироватці крові, зниження рівня холестерину ЛПВЩ нижче базового рівня та збільшення співвідношення загального холестерину до ЛПВЩ порівняно з вихідним рівнем. Подібним чином, рівень креатиніну в сироватці крові був вищим, а рівень калію в сироватці крові нижчим, ніж безпосередньо після перегодовування. Це спостереження може відображати підвищену симпатичну активність або підвищену активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що може вплинути на функцію нирок. Оскільки надлишок циркулюючих ліпідів і підвищений артеріальний тиск, що сталося протягом 8 тижнів перегодовування, може сприяти пошкодженню нирок 21, 22, то гіперфільтрація при стійкому надлишку калорій може призвести до пошкодження нирок і, зрештою, зниження функції нирок. Однак ці припущення вимагають подальших досліджень.

На закінчення ми показали, що передбачувана швидкість клубочкової фільтрації зростає з 8 тижнів перегодовування. Кореляція між збільшенням кліренсу креатиніну та змінами чутливості до інсуліну може свідчити про те, що гіперфільтрація є компенсаторним механізмом підтримки гомеостазу глюкози з надлишком калорій. Однак збільшення рівня ліпідів у сироватці крові та підвищення артеріального тиску, що спостерігалося при перегодовуванні, може сприяти зниженню функції нирок, як це спостерігається при тривалому неконтрольованому діабеті.