Ожиріння, харчування та хвороби печінки у дітей

Аріель Е. Фельдштейн

1 відділення дитячої гастроентерології, дитяча лікарня Раді, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Сан-Дієго, Каліфорнія 92123

Дана Паттон-Ку

Керрі Н. Бутель

2 Департамент педіатрії, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія 92093

3 Департамент психіатрії, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Хойя, Каліфорнія 92093

Конспект

Поширеність дитячого ожиріння досягла масштабів епідемії в США та багатьох інших частинах світу. З ожирінням виникають різні несприятливі наслідки для здоров'я та метаболічні ускладнення. Зокрема, на печінку значно впливає відкладення жиру при наявності ожиріння. У цій статті ми обговорюємо кілька аспектів дитячого ожиріння, починаючи з епідеміології та пов’язаних з цим метаболічних ускладнень, закінчуючи стратегіями лікування та терапією, приділяючи особливу увагу впливу ожиріння на печінку, що призводить до неалкогольної або метаболічної жирової хвороби печінки. На згубний вплив ожиріння на печінку та здоров'я в цілому може суттєво вплинути культура, яка сприяє стійкому покращенню харчування та регулярній фізичній активності. Тут ми узагальнюємо поточні факти, що підтверджують фармакологічні, поведінкові та дієтичні втручання для лікування ожиріння та жирової хвороби печінки у дітей.

Сфера проблеми

Епідеміологія ожиріння

Діти мають природні коливання ваги в міру зростання, і тому для визначення надмірної ваги у молоді потрібні стандартизовані графіки зростання, що враховують стать і вік. В даний час для дітей у віці 2–18 років надмірна вага визначається як ІМТ> 85-го процентиля, а ожиріння - ІМТ> 95-го процентиля з урахуванням статі та віку. 1 У дітей молодше 2 років значення ваги за довжиною більше 95-го процентиля за віком та статтю класифікується як надмірна вага. Нормативних даних щодо ІМТ у цій віковій групі немає. Останні дані 2009–2010 рр. Національного обстеження здоров’я та харчування (NHANES) показали, що 31,8% дітей у віці 2–19 років мали надлишкову вагу або ожиріння, а 16,9% дітей страждали ожирінням. 2 Поширеність ожиріння серед дітей зросла утричі за 1960–1970-ті роки. 3

Супутні захворювання

Зі збільшенням поширеності ожиріння у дітей спостерігається супутній ріст медичних наслідків ожиріння у дітей. Надмірна вага та ожиріння були пов'язані з ортопедичними ускладненнями (прослизання капітального стегнового епіфізу та хвороба Блаунта), астмою, апное уві сні, цукровим діабетом 2 типу, дисліпідемією, захворюваннями печінки та гіпертонічною хворобою. 4 Крім того, ожирілі діти часто стають ожирілими дорослими. 5 Діти із зайвою вагою та ожирінням також несуть більші медичні витрати завдяки частішим лабораторним дослідженням 6, більшій кількості відвідувань хворих та більшому використанню служб психічного здоров'я. 7 Що стосується психосоціальних супутніх захворювань, діти з ожирінням повідомляють про нижчу якість життя, пов’язану зі здоров’ям 8, і мали нижчу самооцінку порівняно з дітьми із нормальною вагою. 9 Дослідження депресії у дітей, що страждають ожирінням, поєднуються з деякими дослідженнями, які пов'язують ожиріння з депресією, а деякі не демонструють різниці у порівнянні з однолітками із нормальною вагою. 10 Порушення харчування можуть бути більш частими серед людей із ожирінням, коли одне поперечне дослідження показало, що 30% дівчат-підлітків з важким ожирінням виявляли "однозначне переїдання". 11 Також можуть бути вищі показники вживання таблеток для схуднення, проносних та блювоти для контролю ваги. 12

Безалкогольна або метаболічна хвороба жирової печінки (НАЖХП)

NAFLD перетворився на ключову супутню патологію, пов'язану з ожирінням. 13 Представлення та ступінь тяжкості НАЖХП можуть суттєво відрізнятися - від ізольованого печінкового стеатозу (який представляє відкладення жиру без запалення) до неалкогольного стеатогепатиту або НАСГ (що охоплює стеатоз, запалення та дегенерацію гепатоцитів на балонах) до фіброзу печінки та кінцевої стадії печінки захворювання. Завдяки зростанню показників за останні кілька десятиліть, НАЖХП зараз вважається найпоширенішою формою хронічних захворювань печінки у більшості країн Західного Світу, з поширеністю від 20 до 35% дорослих та від 5 до 17% серед дітей. 14 Діти з НАЖХП, як правило, страждають ожирінням і мають супутні ознаки метаболічного синдрому; інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози та діабет 2 типу також можуть бути присутніми при діагностиці. 15

Оцінка ожиріння у дітей

Медичні причини ожиріння в дитячому віці рідкісні, проте багато педіатрів виявляють необхідність усунути ці причини через стурбованість батьків. Гіпотиреоз є однією з найпоширеніших причин набору ваги (набутий гіпотиреоз переважає близько 1,2% дітей у США). 21 Однак у дітей із цим розладом, як правило, знижується лінійне зростання та знижується успішність. Первинний синдром Кушинга - ще одна рідкісна причина ожиріння в дитячому віці. Однак ці діти також зазвичай мають низький зріст. Нарешті, існують деякі генетичні синдроми, пов’язані з ожирінням, такі як синдром Прадера-Віллі. У цих дітей зазвичай спостерігається затримка розвитку та інші захворювання, які передують ожирінню.

Оцінка НАЖХП у дітей

Діагноз дитячої НАЖХП зазвичай ставлять після того, як під час планового обстеження виявляють підвищений вміст амінотрансфераз у сироватці крові. Багато центрів прийняли програму скринінгу на НАЖХП у суб'єктів високого ризику, особливо у тих, хто має особливості метаболічного синдрому. Біопсія печінки, що є сучасним золотим стандартом для діагностики НАЖХП, є єдиним способом розрізнити НАСГ та ізольований стеатоз печінки, визначити тяжкість ураження печінки та наявність та ступінь фіброзу, а також виключити інші діагнози, такі як аутоімунний гепатит. Однак рутинна неінвазивна оцінка (біохімічні параметри, візуалізаційні тести та сироваткові біомаркери) використовується як перший крок для підтвердження діагнозу жирової хвороби печінки, особливо у типового пацієнта з особливостями, характерними для метаболічного синдрому.

Біомаркери сироватки

Встановлено, що апоптоз гепатоцитів є важливою особливістю у пацієнтів з НАСГ, що робить його цікавим напрямком для розробки біомаркерів та терапевтичного втручання. 28 Велика кількість доказів продемонструвала корисність вимірювання плазмових рівнів утворених каспазою фрагментів цитокератину-18 (CK-18, специфічний побічний продукт апоптозу в клітинах печінки) при діагностиці НАСГ у дорослих пацієнтів. 29 Нещодавно Фіцпатрік та співавт. Продемонстрували, що діти з біопсією, доведеною НАЖХП, також продемонстрували значно підвищений рівень фрагментів CK-18 порівняно зі здоровими контролерами. 30 Крім того, особи з встановленим НАСГ показали значно вищі показники порівняно з тими, хто страждає печінковим стеатозом або прикордонною хворобою. Ці висновки були надалі підтверджені у великому дослідженні, яке включало понад 200 дітей із підтвердженою біопсією НАЖХП. 31 Розслідуються численні інші біомаркери запалення, окисного стресу, апоптозу та фіброзу. 32 Однак необхідні додаткові дослідження для перевірки існуючих маркерів та методів та розробки інших точних неінвазивних предикторів тяжкості захворювання.

Техніка візуалізації

Кілька авторів продемонстрували, що перехідна еластографія забезпечує високий рівень точності виявлення значного фіброзу печінки, прогресуючого фіброзу та цирозу, що спостерігаються у дорослих НАЖХП. 36 Перехідна еластографія також була підтверджена для оцінки фіброзу печінки за допомогою еластичності тканин, виміряної за допомогою ультразвукової технології при ряді захворювань печінки, і може бути корисною у дитячій НАЖХП. 37

Біопсія печінки

Лікування

Цілі

Для дітей, що страждають ожирінням, із НАЖХП або без неї, метою життя є зміна способу життя та дієти з наслідком втрати ваги. 41 Для обох умов стрімка втрата ваги, як правило, не потрібна, і у випадку НАЖХП цей підхід насправді може бути згубним. Тому основна увага повинна бути спрямована на формування більш здорової поведінки, яка з часом призведе до втрати ваги. Було показано, що зниження ІМТ на 5% пов’язане із клінічно значущими змінами окружності талії та зниженням рівня холестерину, тригліцеридів та резистентності до інсуліну у дітей 42 та значним поліпшенням рівня печінкових ферментів у дорослих. 43 Для дітей з НАЖХП додаткова увага приділяється лікуванню захворювань печінки, а також пов'язаних з цим метаболічних розладів. Фармакологічна терапія обмежена дітям з НАСГ, враховуючи, що у тих, хто страждає ізольованим стеатозом печінки, як правило, чудовий прогноз з точки зору печінки.

Втручання при ожирінні

Сімейне поведінкове лікування (FBT)

Складові сімейної поведінкової терапії

Однією з важливих відмінностей у поведінковій терапії дітей з ожирінням порівняно з дорослими є необхідність участі батьків. В одному дослідженні порівнювали ефект спрямованості поведінкової терапії на дитину, дитину та батьків або неспецифічну ціль. Хоча всі групи мали подібне зниження ваги після лікування та через 2 роки спостереження, група батьків-дітей покращила результати ваги через 10 років спостереження порівняно з іншими групами. 49 Просуваючись на крок далі, деякі дослідження продемонстрували більше зниження відсотка надмірної ваги у дітей під час втручань, орієнтованих на батьків, порівняно з орієнтацією на дитину. 50, 51 Нещодавно програми, орієнтовані на батьків, які вимагають від батьків оволодіння стратегіями контролю ваги, а потім навчання цих стратегій своїй дитині без участі дитини у будь-яких сеансах лікування, виявилися настільки ж ефективними, як і програми, включаючи дитину в лікування. 52, 53

Таким чином, кілька досліджень довели, що ФБТ є ефективним засобом для схуднення у дітей, і ФБТ вважається золотим стандартом для лікування дитячого ожиріння. Багаторічні дані показали, що 30% дітей, які беруть участь у ФБТ, мають нормальну вагу після 10 років. 49 Унікальною для лікування дитячого ожиріння є необхідність участі батьків для успішного лікування.

Дієтичні

Існує дуже мало досліджень конкретних дієтичних підходів для досягнення втрати ваги у дітей. Багато досліджень поведінкової терапії у дітей використовували дієту Світлофор. Ця дієта класифікує продукти на зелені, жовті або червоні залежно від щільності енергії. Зелена їжа має низьку енергетичну щільність і дозволена в необмеженій кількості. Жовта їжа відрізняється помірною енергетичною щільністю, і до неї слід “підходити обережно”. Червона їжа містить багато жиру і простого цукру, і її слід їсти в дуже обмежених кількостях. Сім'ї доручають їсти дуже мало червоної їжі та вживати якомога більше зеленої їжі, але дотримуватися встановлених норм калорій. 54 Доведено, що ця дієта знижує ІМТ у кількох дослідженнях поведінкової терапії. 46, 52, 55

Існує дуже мало досліджень зміни вмісту вуглеводів у дітей. В одному з небагатьох досліджень дієта з низьким вмістом вуглеводів і високим вмістом білка була настільки ж ефективною, як і стандартна дієта з контролем порцій у 102 дітей віком 7–12 років; тобто обидві групи мали нижчий показник ІМТ z через 12 місяців спостереження. Однак дієта з низьким вмістом вуглеводів і високим вмістом білка мала нижчий рівень дотримання. 56 Інші невеликі дослідження, що порівнювали дієти з низьким глікемічним індексом та стандартну дієту зі зниженим вмістом жирів у підлітків, показали більші зниження ІМТ серед груп із низьким глікемічним індексом. 57, 58

Фармакологічний

Для того, щоб лікарський засіб було затверджено Федеральним управлінням з лікарських засобів (FDA) для лікування схуднення, це повинно призвести до зменшення ваги щонайменше на 5% у клінічних випробуваннях. В даний час для дорослих схвалено два препарати, що пригнічують апетит, лоркасерин HCl (Belviq®) та фентермін/топірамат (Qsymia®). Однак єдиним схваленим FDA препаратом для схуднення у дорослих та дітей є орлістат. Орлістат спричиняє втрату ваги, зменшуючи всмоктування жиру через пригнічення панкреатичної ліпази. 59 Випробувань цього препарату у дітей було небагато. Невелике короткочасне дослідження у підлітків із ожирінням показало помірне зниження ваги (-3,8 ± 4,1% від вихідного рівня) при застосуванні Орлістату разом із поведінковою програмою лікування схуднення. 60 У більш масштабному, рандомізованому контрольованому дослідженні, в якому порівнювали додавання орлістату або плацебо до дієти, фізичних вправ та поведінкової терапії у підлітків, група орлістатів мала середнє зниження ІМТ на 0,55, тоді як група плацебо збільшувалась на 0,31. Група орлістатів мала більше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, ніж група плацебо (9% до 50% порівняно з 1% до 13%). 61

Втручання для НАЖХП

Нефармакологічний

Фармакологічний

Кілька препаратів, що покращують чутливість до інсуліну, таких як метформін або глітазони (розиглітазон, піоглітазон), гіполіпідемічні засоби, такі як клофібрат або гемфіброзил, гепатопротекторні засоби, такі як урсодезоксихолева кислота (UDCA), та антиоксиданти, такі як вітамін Е, бетаїн або N -ацетилцистеїн, були запропоновані як потенційні засоби для лікування НАСГ як у дорослих, так і у дітей (Таблиця 1).

Таблиця 1

Різні стратегії фармакологічних втручань при НАЖХП у дітей

СтратегіяЛікування

Інсуліносенсибілізуючі засоби	Активовані рецептором-гамма-агоністами проліфератора пероксисоми (тіазолідиндіон, розиглітазон, піоглітазон); Метформін
Антиоксиданти, гепатопротекторні	вітамін Е, цистеамін, покритий кишковорозчинною речовиною, N-ацетилцистеїн, пентоксифілін, інгібітори каспази
Інші	Омега-3-жирні кислоти, карнітин, гіполіпідемічні засоби

Інсуліносенсибілізуючі засоби

У хворих на НАСГ, які страждають на діабет, підвищений ризик розвитку більш агресивного захворювання. 64 Інсуліносенсибілізуючі речовини, такі як активовані проліфератором пероксисоми рецептори-гама-агоністи (глітазони), були протестовані на дорослих з НАСГ із неоднозначними результатами. 65 Досвід застосування глітазонів у дітей та підлітків обмежений, і немає досліджень, які б оцінювали цей клас ліків у дітей із НАЖХП. Показано, що метформін є безпечним та ефективним при лікуванні діабету у дітей і є єдиним чутливим до інсуліну агентом, який до цього часу оцінювали при лікуванні НАЖХП у дітей. Початкові невеликі пілотні дослідження у дитячій НАЖХП передбачали покращення рівня АЛТ у сироватці крові та зменшення стеатозу печінки за оцінкою радіологічних методів. 66 Однак нещодавно опубліковане велике багатоцентрове подвійне сліпе, рандомізоване контрольоване дослідження метформіну або вітаміну Е у дітей (дослідження TONIC) показало повну відсутність ефекту метформіну як на амінотрансферази сироватки крові, так і на гістологію печінки. 67 В даний час рутинне використання цих препаратів у пацієнтів, які не страждають на діабет із НАЖХП, слід відмовляти поза клінічними випробуваннями.

Гепатопротекторна, антиоксидантна терапія

Короткий зміст та висновки

Дитяче ожиріння є серйозною і широко поширеною проблемою, коли одна третина дітей у Сполучених Штатах страждають від надмірної ваги або ожиріння. Всі ці діти знаходяться під загрозою багатьох медичних ускладнень через їхній стан, включаючи НАЖХП. Скринінг на ожиріння дітей надзвичайно важливий, і статус ваги слід оцінювати за допомогою ІМТ принаймні щорічно для всіх дітей. Для дітей із зайвою вагою існують вказівки щодо скринінгу на цукровий діабет 2 типу, але немає жодних обґрунтованих рекомендацій щодо скринінгу на НАЖХП та інші супутні захворювання. Крім того, діагностика НАЖХП залишається складною, враховуючи відсутність надійних біомаркерів та непрактичність біопсії печінки. Золотим стандартом для схуднення в дитячому віці є поведінкове лікування на основі сімей. Фармакологічна терапія для схуднення у дітей, що страждають ожирінням, надзвичайно обмежена, а при захворюваннях печінки обмежена дітям з НАСГ. На щастя, навіть помірне зниження ваги у дітей може мати значний вплив на їх загальний стан здоров’я.

Ключові моменти

Третина дітей у Сполучених Штатах страждають від надмірної ваги або ожиріння

Діти із зайвою вагою можуть страждати на безліч супутніх захворювань, і їх слід пройти відповідний обстеження

Постановка діагнозу НАЖХП у дітей залишається складною, враховуючи непрактичність біопсії печінки та відсутність надійних біомаркерів

Золотим стандартом для схуднення в дитячому віці є поведінкова терапія на основі сімейного режиму, коли 30% дітей більше не страждають від зайвої ваги на 10-річному спостереженні

Фармакологічне втручання для схуднення вкрай обмежене у дітей, а при захворюваннях печінки - лише дітям з НАСГ

Подяки

Виноски

Це PDF-файл нередагованого рукопису, який прийнято до друку. Як послуга для наших клієнтів ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис пройде копіювання, набір версій та перегляд отриманого доказу, перш ніж він буде опублікований у остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі юридичні застереження, що стосуються журналу, стосуються.

Розкриття інформації про фінансові та конкуруючі інтереси: CDr. Фельдштейн повідомляє, що його називають співавтором на розгляді та видають патенти Клівлендської клініки та Університету Каліфорнії в Сан-Дієго (UCSD), які стосуються використання біомаркерів при жирових розладах печінки. Доктор Паттон-Ку та доктор Бутел не розкривають фінансових даних.