Лімфедема та ожиріння: чи є посилання?

Резюме

Лімфедема - це хронічний розлад, який у розвинених країнах найчастіше виникає після дисекції лімфатичних вузлів для лікування раку. Хоча патофізіологія лімфедеми невідома, захворювання гістологічно характеризується фіброзом та аномальним відкладенням жиру. Клінічні дослідження показали, що ожиріння та післяопераційне збільшення ваги є важливими факторами ризику розвитку лімфедеми. Насправді, останні дослідження показали, що екстремальне ожиріння може призвести до помітно порушеної лімфатичної функції та первинної лімфедеми. Мета цієї статті у спеціальній темі - переглянути докази, що пов'язують ожиріння та лімфедему. Крім того, автори оглядають останні дослідження, які аналізували клітинні механізми, які можуть бути відповідальними за ці відносини, з метою виділення областей досліджень, які можуть мати значний трансляційний потенціал.

Лімфедема - це хронічний невиліковний стан, спричинений аномальним розвитком лімфатичної системи (первинна лімфедема) або пошкодженням лімфатичної судини (вторинна лімфедема). За підрахунками, майже 5 мільйонів американців страждають лімфедемою кінцівок або геніталій. 1 У цих випадках хронічне накопичення інтерстиціальної рідини призводить до фіброзу, стійкого запалення та жирового відкладення, що часто призводить до масивної гіпертрофії ураженої ділянки. Осадження жиру при пізній стадії лімфедеми зменшує потенціал реакції на механічні методи лікування, такі як ручний лімфатичний масаж або компресійний одяг, і пов’язане з важкими інфекціями, функціональною недостатністю, змінами шкіри, психосоціальною захворюваністю та злоякісною трансформацією (рис. 1). 2

Кінцева стадія лімфедеми пов’язана з підшкірним відкладенням жиру та “регіональним” ожирінням. (Ліворуч) Двостороннє магнітно-резонансне сканування пацієнта з важкою лімфедемою лівої ноги після дисекції лімфовузлів паху на меланому 15 років тому. Зверніть увагу на значне відкладення жиру в підшкірному відділі ураженої ноги (сині дужки) порівняно з нормальною кінцівкою. (Справа) Фотографія молодого пацієнта з лімфедемою II ступеня лівої ноги через 2 роки після лікування раку шийки матки. Зверніть увагу на відкладення жиру на всій лівій нозі.

Лімфедема та її лікування представляють значний інтерес для пластичних хірургів. Це пов’язано з тим, що більшість пацієнтів у Сполучених Штатах, які страждають від лімфедеми, пережили рак молочної залози, багато з яких у певний момент пройшли реконструкцію молочної залози. Крім того, ліпосакція, що проводиться пластичними хірургами, широко застосовується як засіб для зняття лімфедематозних кінцівок, оскільки кінцева стадія захворювання характеризується аномальним відкладенням жирової тканини. 3 Зовсім недавно інтерес до мікрохірургічної реконструкції лімфедеми, або шляхом лімфовенозного шунтування, або трансплантації мікросудинних лімфатичних вузлів набув прихильності і став предметом інтенсивного вивчення. Цей інтерес відображається публікацією майже 40 статей у пластичній та реконструктивній хірургії на цю тему за останні 5 років. З огляду на цей інтерес, метою цього огляду є узагальнення останніх досягнень у розумінні зв'язку між лімфедемою та її основним фактором ризику, ожирінням.

КЛІНІЧНІ ДОКАЗКИ, ЩО ЗВ'ЯЗУЮТЬ ЛІМФЕДЕМУ І ОЖИРЕННЯ

Ожиріння є основним фактором ризику розвитку вторинної лімфедеми

Екстремальне ожиріння може спричинити лімфедему незалежно від хірургічного втручання

Індукована ожирінням лімфедема нижніх кінцівок. Здається, поріг індексу маси тіла існує між 53 і 59, коли виникає дисфункція лімфи. (Вгорі, зліва) Жінка з індексом маси тіла 53,3. (Вгорі, праворуч) Жінка з індексом маси тіла 78,3. (Внизу, зліва) Лімфосцинтиграма пацієнта, показаного вище, ліворуч з індексом маси тіла 53,3. Зверніть увагу на нормальний транзит технецію до пахових вузлів через 20 хвилин після ін’єкції. Стрілки вказують на пахові вузли, чорні наконечники стріл показують звивисті лімфатичні канали та шкірний зворотний потік, а білі наконечники стріл позначають ноги, куди вводили радіомаркований індикатор. (Внизу, праворуч). Лімфосцинтиграма пацієнта з суперобезою, показана вище, праворуч (індекс маси тіла 78,3). Зверніть увагу на затримку транзиту індикатора до пахових вузлів через 3 години після ін’єкції, звивисті колатеральні лімфатичні канали та зворотний потік шкіри, що відповідає лімфедемі.

Зв'язок між надмірною вагою та лімфедемою є клінічно значущою, оскільки обидва ці стани переважають. В даний час третина населення США страждає ожирінням (індекс маси тіла> 30), 6 відсотків - суперобезом (індекс маси тіла> 40), а частка населення, що страждає ожирінням, зростає від 2,1 до 4,7 відсотка кожні 10 років . 14 Лімфедема вражає приблизно одного з 1000 американців і близько 200 мільйонів людей у всьому світі. 1,15 Отже, взаємозв'язок між ожирінням та лімфедемою має серйозні наслідки для охорони здоров'я та видатків на охорону здоров'я та може призвести до суттєво збільшення рівня первинної лімфедеми.

КЛІТИНОВІ МЕХАНІЗМИ, ЩО ЗВ'ЯЗУЮТЬ ОЖИРЕННЯ І ЛІМФЕДЕМУ

Хоча очевидно, що ожиріння та лімфедема пов'язані з пацієнтами, які перенесли операцію, клітинні механізми, що регулюють цей ефект, залишаються в основному невідомими. Наприклад, ми в даний час не знаємо, чи підвищує ожиріння ризик розвитку лімфедеми внаслідок збільшення вироблення лімфи із збільшення кінцівки, яка перевершує потужність лімфатичної системи, як наслідок зовнішнього стиснення лімфатичної тканини жировою тканиною або навіть в результаті прямого пошкодження лімфатичного ендотелію внаслідок зміни маси тіла або дієти. Цей розрив у наших знаннях важливий, оскільки він виключає розробку нових варіантів профілактики або лікування. Тому важливі механістичні дослідження, спрямовані на розуміння того, як пов’язані ожиріння та лімфедема.

Ожиріння та лімфедема мають взаємні стосунки

Недавні дослідження показують, що взаємодія між ожирінням та лімфедемою є взаємною. Тобто не тільки тепер ясно, що ожиріння може призвести до порушення лімфатичної функції, також очевидно, що порушення лімфатичної функції може призвести до жирового відкладення та ожиріння. Наприклад, гістологічні дослідження на клінічних зразках і моделях лімфедеми на тваринах показали, що жирові відкладення в лімфедематозних тканинах багато в чому ідентичні жировим депо у пацієнтів із ожирінням. 16 Подібно до ожиріння, пов'язане з лімфедемою відкладення жиру є результатом як проліферації, так і гіпертрофії місцевих адипоцитів, і отримані жирові депо хронічно запалюються та інфільтруються макрофагами та лімфоцитами. 16 Крім того, тканини лімфедеми демонструють докази загибелі адипоцитів та фагоцитозу макрофагами, що призводить до появи так званих "короноподібних структур". Це важливо, оскільки виробництво запальних цитокінів цими структурами пов’язано як із підвищеним ризиком, так і з більш агресивною поведінкою різноманітних злоякісних новоутворень у пацієнтів із ожирінням. 17

Використовуючи мишачу модель лімфедеми, Aschen et al. показали, що порушення лімфатичного потоку призводить до запалення та масивної регуляції генів диференціації адипоцитів, таких як активований проліфератором пероксисоми рецептор гамма (PPAR-γ) та CCAAT/енхансер-зв'язуючий білок альфа (CEPB-α), і підвищує експресію адипокінів (гормони, що виробляються жировою тканиною). 18 Цей висновок є важливим, оскільки він свідчить про те, що накопичення інтерстиціальної рідини може призвести до активації диференціації та проліферації адипоцитів, забезпечуючи тим самим механізм місцевого жирового відкладення, який відзначається у пацієнтів з лімфедемою. Активація цих генів відбувається навіть при незначних порушеннях лімфатичної функції, таких як після розсічення пахвових лімфатичних вузлів, і зберігається хронічно навіть через 6 тижнів після операції, коли всі видимі ознаки набряку зникають. Таким чином, порушена лімфатична функція у пацієнтів, які перенесли дисекцію лімфатичних вузлів, або у тих, у кого спостерігається аномальний розвиток лімфатичного апарату, може сенсибілізувати і сприяти жировому відкладенню в підшкірному просторі, посилюючи активацію генів жирової диференціації.

Подальші докази, що пов'язують лімфатичну дисфункцію та ожиріння, можна отримати від трансгенних мишей з різноманітними мутаціями в їх лімфатичній системі. Наприклад, миші зі спонтанними інактивуючими гетерозиготними мутаціями гена Fros-пов'язаної тирозинкінази 4 (FLT4 або інакше відомого як рецептор 3 судинного ендотеліального фактора росту), модель первинної (Мілрой) лімфедеми, виявляють аномальне відкладення підшкірного жиру. 19 Подібним чином, миші, які містять гетерозиготну мутацію гена білка 1 Prospero homeobox (PROX1), фактора транскрипції, який є критично важливим для диференціації та формування візерунків лімфатичних ендотеліальних клітин, мають не тільки порушення лімфатичного розвитку та функціонування в шкірі/підшкірних тканинах, але також виявляють ожиріння у дорослих у порівнянні з однолітками дикого типу, які харчуються однаковою дієтою. 20 Більш пізні дослідження показали, що лімфатична система відіграє вирішальну роль у транспорті та метаболізмі холестерину з периферичних тканин у плазму, а порушення лімфатичної функції призводить до накопичення холестерину в тканинах. 21

Ожиріння самостійно зменшує лімфатичну функцію

Ожиріння також може погіршити лімфатичну функцію в результаті змін у лімфангіогенезі. Хоча ця гіпотеза є попередньою, вона підтверджується дослідженнями, які демонструють, що у повних мишей зменшилася кількість капілярних лімфатичних вузлів у лімфатичних вузлах. Присутні лімфатичні судини аномально розширені порівняно з худими мишами. 23 Ці висновки підтверджуються дослідженнями Ліма та співавт., Які виявили, що миші з дефіцитом аполіпопротеїну Е також розвивають негерметичні лімфатичні судини у дорослих. 22 Таким чином, негативний вплив ожиріння на лімфатичну функцію може бути багатофакторним і залежати від змін у позаклітинному матриксі, запальних реакцій та прямого пошкодження лімфатичних ендотеліальних клітин. Отже, пацієнти з ожирінням можуть мати ризик розвитку лімфедеми, оскільки вони порушили лімфатичну функцію на початковому рівні, мають аномальні запальні реакції, які можуть негативно впливати на лімфатичну систему, а також погіршують здатність до регенерації пошкодженої лімфатичної системи після травми.

ВИСНОВКИ

Гіпотетична модель жирового відкладення та вплив ожиріння на лімфедему.