Лікування діабету у онкологічних хворих

Джеймс Флорі, доктор медичних наук

Азіз Фарукі, доктор медицини

Вступ

Гіперглікемія є загальним викликом під час лікування раку та паліації. Крім того, у багатьох пацієнтів із уже існуючим діабетом 1 або 2 типу, які проходять лікування раку, розвивається ятрогенна гіперглікемія з унікальними особливостями. Найпоширенішим прикладом є гіперглікемія, спричинена стероїдами, [1] але кілька інших сценаріїв є загальними та клінічно важливими (табл. 1). Часто необхідні особливі міркування щодо стандартних рекомендацій щодо способу життя, оптимального вибору протидіабетичного препарату (табл. 2) та цілей терапії. [2] У пацієнтів з активним раком фокус лікування гіперглікемії зміщується з попередження довгострокових ускладнень на уникнення гострих та підгострих наслідків, таких як зневоднення від поліурії, інфекція, катаболічна втрата ваги, гіперосмолярні некетотичні стани (HNK) та діабетичний кетоацидоз (DKA; Таблиця 3). [3,4] Слід зазначити, що справді виникаючі умови HNK та DKA трапляються рідко. Більш поширений сценарій безсимптомного серйозного підвищення рівня глюкози в крові (> 400 мг/дл, наприклад), хоча і вимагає плану лікування з хорошою гідратацією та ретельним спостереженням, як правило, не вимагає відвідування або прийому у відділення швидкої допомоги. Тут представлені два репрезентативні клінічні випадки.

Клінічна віньєтка No1

Індукована кортикостероїдами гіперглікемія

У 53-річної жінки з передустановим діабетом та трансплантацією стовбурових клітин периферичної крові з приводу гострого мієлолейкозу (АМЛ) спостерігався безсимптомний підвищений випадковий рівень глюкози в крові. Після трансплантації у неї розвинулася хвороба трансплантат проти господаря (РТПХ) з пошкодженням печінки, яку лікували 60 мг преднізону щодня, поступово зменшуючи до 20 мг на день на момент презентації через 2 місяці. Випадковий рівень глюкози в сироватці крові становив 396 мг/дл. Раніше всі рівні глюкози в сироватці були меншими за 160 мг/дл до впливу преднізолону, після чого всі перевищували 300 мг/дл. Після досягнення піку при рівні 519 МО/л аланінамінотрансфераза знизилася до 158 МО/л.

Їй розпочали домашній моніторинг глюкози двічі на день та глімепіриду 1 мг на день. Рівень цукру в крові натще вдома коливався від 120 мг/дл до 163 мг/дл, але до обіду та до обіду - від 246 мг/дл до 378 мг/дл. Частоту домашнього моніторингу збільшили до чотирьох разів на день, глімепірид припинили і розпочали ковзання шкали інсуліну перед прийомом їжі. Інсулін аспарт титрували до доз приблизно 10 одиниць перед їжею, підтримуючи рівень цукру в крові від 86 мг/дл до 236 мг/дл. Через низький до норми рівень глюкози перед сном (70–100 мг/дл), інсулін перед обідом припиняли через кілька днів. Після нормалізації ферментів печінки починали застосовувати 500 мг метформіну щодня, але його не можна було титрувати через побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Через 1 місяць обідню дозу інсуліну було ліквідовано, а через 2 місяці весь інсулін припинено. На той час у неї рівень гемоглобіну A1c (HbA1c) становив 6,5% для преднізону 12,5 мг на день та метформіну 500 мг один раз на день. Конітність преднізолону створює складну «рухому мішень» для дозування інсуліну.

Хто ризикує викликати кортикостероїди гіперглікемією?

Кортикостероїди регулярно включаються в хіміотерапію як протиблювотні засоби або, рідше, як активні компоненти хіміотерапії. Вони також використовуються для лікування аутоімунних побічних ефектів або запалення, особливо при ураженнях центральної нервової системи (ЦНС). Дексаметазон, стандартний кортикостероїд для протиблювотного та ураження ЦНС [5], має період напіввиведення від 36 до 54 годин. Інші кортикостероїди мають менший період напіввиведення; наприклад, преднізон має період напіввиведення від 5 до 6 годин. У пацієнтів з порушенням толерантності до глюкози на вихідному рівні стероїди викликають підвищення глюкози після їжі.

Цей пацієнт мав типовий анамнез, у минулому до цукрового діабету супроводжувався відвертою гіперглікемією під час тривалого впливу кортикостероїдів [6]. Однак важливо визнати, що індукована кортикостероїдами гіперглікемія може також виникати дуже швидко у пацієнтів, у яких раніше не було діабету. [7] Індукований кортикостероїдами діабет, як правило, зникає при припиненні прийому кортикостероїдів [8], але тим не менш важливо звернутися до нього, щоб запобігти короткочасним ускладненням (Таблиця 3). У деяких випадках сильна стійка гіперглікемія безпосередньо погіршує ендокринну функцію підшлункової залози, процес, який може призвести до HNK або DKA.

Лікування та профілактика кортикостероїдної гіперглікемії

У цього пацієнта було обрано короткочасний контроль глікемії до цільового діапазону від 100 мг/дл до 180 мг/дл протягом дня. Звичайне домашнє тестування на рівень цукру в крові виявило типову картину діабету, спричиненого преднізоном: майже нормальний рівень глюкози натще з подальшою гіперглікемією протягом дня. Оскільки кортикостероїди підвищують чутливість до вуглеводів, доцільним є стандартне дієтичне консультування. Фармакотерапія була розпочата через виражену гіперглікемію. Недовго було здійснено спробу терапії сульфонілсечовиною, незважаючи на ризик гіпоглікемії, через високу ефективність та швидкість ефекту. Однак домашній моніторинг глюкози виявив варіабельність протягом дня, роблячи короткочасне застосування інсуліну найбезпечнішим і найнадійнішим варіантом.

Інсулін має дві ключові переваги: потенцію та гнучкість. Зокрема, потрібна була гнучкість, оскільки у пацієнтки рівень нормального рівня цукру в крові натще був майже нормальним, а сильна гіперглікемія протягом дня, що сталося через те, що її метаболічна функція відновлювалась щоранку перед введенням нової дози преднізолу. Більшість препаратів, досить потужних, щоб контролювати рівень цукру в крові протягом 6-12 годин активності преднізолону, могли б викликати нічну гіпоглікемію. Отже, на відміну від більшості хворих на цукровий діабет, їй потрібні високі дози інсуліну короткої дії, але відсутність базального інсуліну.

Навіть у випадках, коли необхідний інсулін, весь асортимент препаратів від діабету може розглядатися як допоміжний засіб. Метформін має низьку вартість, помірну ефективність та відмінний профіль безпеки, і, ймовірно, був корисним у відлученні цього пацієнта від інсуліну. Цього слід уникати, коли оцінювана швидкість клубочкової фільтрації (РКШ) становить менше 30 мл/хв, а пацієнт переживає печінкову недостатність. Легкий трансамініт та метастази в печінку не еквівалентні печінковій недостатності (метформін не протипоказаний); у цьому випадку ми впевнились, що до початку прийому метформіну не було жодних доказів триваючої РТПХ печінки.

Клінічна віньєтка No2

Індукована PI3K гіперглікемія

78-річний чоловік повідомився про подальше спостереження; у нього була складна історія хвороби, помітна плоскоклітинним раком грудної клітини (відсутні дані про захворювання), нещодавно резекцією плоскоклітинного раку носових ходів, безідіопатичним ідіопатичним діабетом, гіпертонією, гіперліпідемією та гастроезофагеальною рефлюксною хворобою. Спочатку він представляв ендокринологію з мієлодиспластичним синдромом разом із неідіопатичним ідіопатичним діабетом (МРТ села непримітна). Він отримав багаторазове переливання крові при важкій анемії (загалом близько 18 одиниць). У нього не було попередньої або сімейної історії попереднього діабету чи діабету; він розпочав клінічне випробування з інгібітором MEK/фосфоїнозитид 3-кінази (PI3K) за 6 тижнів до.

Під час огляду пацієнт виявився слабким і мав нестійку ходу з легким набряком щиколотки. Його індекс маси тіла становив 23,4, а лабораторії показували ранковий рівень глюкози (ймовірно натщесерце) 185 мг/дл при нормальному коефіцієнті СКФ. Перевірка глюкометром показала рівень глюкози після обіду (випадковий) 227 мг/дл, при цьому пацієнт зазначив, що він зригував свій обід. Пацієнта попросили навчитися та встановити домашній контроль рівня глюкози в крові, але він відмовився. Він вважав за краще контролювати рівень глюкози шляхом дослідження рівня крові, що проводився три рази на тиждень.

Пацієнту почали застосовувати інгібітор дипептидилпептидази 4 (DDP-4), на відміну від сульфонілсечовини, щоб уникнути ризику гіпоглікемії. Метформін розглядали, але не обирали через потенційну можливість розвитку шлунково-кишкових скарг, які можуть ускладнити інтерпретацію побічних ефектів досліджуваних препаратів. Тіазолідиндіон не був ініційований через можливість перевантаження об'ємом, враховуючи набряк гомілковостопного суглоба та історію багаторазового переливання. Інгібітор ко-транспортера 2 натрію-глюкози (SGLT2) не був ініційований, оскільки ці агенти зазвичай спричиняють втрату ваги, небажану у цього немічного пацієнта. Крім того, інгібітори SGLT2 можуть збільшити ризик падіння (через зменшення обсягу), і у цього пацієнта вже була нестійка хода. Наступним логічним варіантом, якщо потрібно, буде інсулін, введений у консервативній дозі на основі ваги (0,15 одиниць на кг) як для базального, так і для покриття їжі. Якщо пероральний прийом незначний, швидкодіючий інсулін можна дозувати після їжі за умови, що пацієнт споживає більше 50% вуглеводів, що містять їжу.

Хто ризикує викликати PI3K гіперглікемію?

Інгібітори PI3K часто викликають гіперглікемію через переривання передачі сигналів та секреції інсуліну. [9] Основними цілями цього пацієнта із запущеним раком є запобігання наслідкам гіперглікемії (табл. 3), зокрема дискваліфікація з протоколу дослідження.

Лікування та профілактика PI3K-індукованої гіперглікемії

Стандартна модифікація способу життя та протидіабетичні препарати мають значення для лікування гіперглікемії, спричиненої PI3K. Ми пропонуємо цілі щодо голодування та випадкових рівнів цукру в крові для пацієнта, як це, бути «Онкологічний журнал»