Крім діабету, метформін може виявитись «чудовим препаратом»

Bannister CA, et al. Цукровий діабет Metab. 2014; doi: 10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016; doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Чан А.Т. Ланцет Онкол. 2016; doi: 10.1016/S1470-2045 (16) 00006-1.
Ng TP та ін. J Alzheimers Dis. 2014; doi: 10.3233/JAD-131901.
Ценг СН. Eur J Ендокринол. 2012; doi: 10.1530/EJE-12-0369.

Ви успішно додали до своїх сповіщень. Ви отримаєте електронне повідомлення, коли буде опубліковано новий вміст.

Нам не вдалось обробити ваш запит. Будь-ласка спробуйте пізніше. Якщо проблема не зникає, зв’яжіться з [email protected].

За останні 2 десятиліття метформін став опорою для лікування діабету 2 типу і в даний час є рекомендованим препаратом першої лінії для лікування захворювання в США та в усьому світі.

Метформін, що випускається в США з 1995 року, є привабливою терапією як для клініцистів, так і для пацієнтів. Дослідження показали, що препарат безпечний та ефективний, і приблизно за 4 долари за 1-місячний запас генерику цей варіант є доступним у той час, коли багато ліків, що відпускаються за рецептом, недоступні для деяких пацієнтів.

"Метформін - це перший препарат за вибором за всіма стандартами", Oluwaranti Akiyode, PharmD, RPh, BCPS, CDE, професор та клінічний фармацевт з фармацевтичної школи університету Говарда, сказав Endocrine Today. «Рідкість, коли всі експерти в чомусь погоджуються. Він перевірений часом, перевірений, має хорошу ефективність, хороший профіль безпеки та дешевий. Метформін існував задовго до того, як він потрапив до Сполучених Штатів. Ось чому я дивуюся, що у нас лише один препарат у цьому класі ".

Нові дослідження показують, що метформін може обіцяти лікування та профілактику цілого ряду захворювань у пацієнтів з діабетом 2 типу та без нього. Дослідження показують, що метформін може бути кардіопротекторним у хворих на цукровий діабет і корисний при наявності стабільної застійної серцевої недостатності. Засіб також може допомогти збільшити рівень вагітності при синдромі полікістозних яєчників, забезпечити переваги раку молочної залози та передміхурової залози та запропонувати нейропротекцію, яка може зменшити деменцію та ризик інсульту, сказав Акійоде.

/media/images/news/print/endocrine-today/2017/02_february/barzilar_nir1.jpg "/> Доктор медичних наук Нір Барзілай досліджує, чи може метформін орієнтуватись та затримувати старіння для зменшення захворюваності на вікові захворювання в цілому, замість того, щоб просто зменшити частоту діабету. Фото надано Медичним коледжем Альберта Ейнштейна, надруковане з дозволу.

Нір Барзілай, доктор медицини, ендокринолог та директор Інституту досліджень старіння Медичного коледжу імені Альберта Ейнштейна заявив, що сподівається співпрацювати з FDA для проведення дослідження метформіну NIH/Американської федерації досліджень старіння пізніше цього року - Цільове старіння з метформіном (TAME) - що продемонструє здатність агента затримувати настання супутніх захворювань, пов'язаних зі старінням, тим самим скорочуючи період захворюваності в кінці життя.

"Якщо метформін може націлювати та затримувати старіння, його введення повинно бути пов'язане з меншою кількістю вікових захворювань загалом, а не лише зі зниженням частоти одиничного захворювання", - написали Барзілай та його колеги у дослідженні, опублікованому в червневому номері Cell Обмін речовин. "Дані кількох рандомізованих клінічних випробувань та численних спостережних досліджень дають докази такого ефекту, який не можна було б очікувати лише від зниження глюкози".

Endocrine Today поспілкувався з експертами, які обговорили останні дослідження, що демонструють недіабетні переваги метформіну та теорії можливих механізмів.

Історія метформіну, механізм

Використання того, що врешті-решт стане метформіном, відноситься до середньовіччя, коли травники вперше отримали екстракти з Galega officinais, рослини, відомої також як французька бузок, фальшиве індиго та іспанська еспарцет, для лікування частого сечовипускання. Діюча речовина рослини - гуанідин - вперше була виділена у 1800-х роках, а згодом синтезована як менш токсичний метформін. Препарат був схвалений у Франції та Великобританії відповідно у 1957 та 1958 роках, але пройде ще 37 років, перш ніж FDA затвердить засіб для використання у Сполучених Штатах.

Незважаючи на початкову резистентність до препарату, FDA останнім часом стала більш відкритою для розгляду досліджень, які могли б вивчити інші показання до метформіну за допомогою таких досліджень, як TAME.

"FDA протягом останніх років демонструє все більшу гнучкість щодо метформіну, як це не дивно, враховуючи його початкове положення ще в 1980-х роках, коли він пообіцяв ніколи не затверджувати препарат", Алан Дж. Гарбер, доктор медицини, доктор філософії, FACE, про це в інтерв’ю сказав головний медичний редактор Endocrine Today. "Це була напрочуд тверда позиція, не обов’язково обґрунтована наукою спостережень, але пов’язана з досить вражаючою токсичністю двоюрідного брата [препарату], фенформіну". Наприкінці 1970-х років фенформін був виведений з більшості ринків через високий ризик розвитку лактоацидозу у пацієнтів.

Дослідження показують, що метформін зменшує вироблення глюкози в печінці, зменшує всмоктування глюкози в кишечнику та покращує чутливість до інсуліну за рахунок збільшення периферичного засвоєння та використання глюкози. На відміну від сульфонілсечовин, метформін не викликає гіпоглікемії або гіперінсулінемії; секреція інсуліну залишається незмінною, тоді як рівень інсуліну натще і денна реакція інсуліну в плазмі можуть знижуватися.

Метформін найчастіше використовується для лікування діабету 2 типу, як окремо, так і в поєднанні з іншими препаратами, але також використовується поза призначенням як лікування переддіабету, гестаційного діабету та СПКЯ.

"Існує кілька інших випадків використання метформіну, для яких ми не маємо вагомих доказів, але там, де може бути потенціал, наприклад, пов'язана з ВІЛ ліподистрофія", - сказав Акійоде. «У пацієнтів, які отримують атипові антипсихотичні препарати, вони можуть відчувати деякі побічні ефекти, пов’язані з резистентністю до інсуліну. З цієї причини ці пацієнти можуть розглянути можливість використання метформіну. Він також може відігравати роль у метаболічному синдромі, і його інтенсивно вивчали при неалкогольній жировій хворобі печінки, хоча піоглітазон може відігравати там сильнішу роль ".

Як саме метформін діє на ці інші умови, залишається незрозумілим, сказав Акійоде, і не кожен пацієнт буде реагувати на препарат однаково.

Через десятиліття після його затвердження, за словами Гарбера, механізм залишається недостатньо вивченим.

"Ніхто не знає, як діє метформін", - сказав він. "Ось, у вас є знахідка Нобелівської премії, якщо хтось це придумає".

"Метформін, як і будь-які ліки, призводить до спектру реакції", - сказав Гарбер. «Чверть популяції пацієнтів робить надзвичайно добре. Половина населення працює досить добре, а чверть пацієнтів взагалі не справляється з цим ".

Варіант ожиріння

Шрірам Мачніні, доктор медицини, Массачусетської загальної лікарні в Бостоні, згадує недавнього пацієнта з ожирінням, який роками боровся з втратою ваги, включаючи спроби модифікації способу життя та багаторазові препарати для схуднення. Антипсихотичний препарат, який він вживав, ще більше сприяв його збільшенню ваги, сказав Матні.

Врешті-решт, комбінація метформіну та лоркасерину (Belviq, Eisai) спрацювала для пацієнта, який з тих пір підтримував втрату ваги на 50 фунтів.

Ці результати, за словами Матніні, були специфічними для пацієнта, оскільки метформін ефективно протидіє набору ваги антипсихотичними препаратами. І все-таки результати схуднення за допомогою метформіну іноді є несподіваним сюрпризом.

"Що цікаво, коли я використовую метформін у групі з 10 пацієнтів, близько семи з них або не втрачають вагу, або втрачають незначну кількість ваги", - сказав він Endocrine Today. “Але троє, які реагують, реагують дуже різко. Вони скажуть: «У той день, коли я почав приймати метформін, я відчував себе по-іншому». Це може бути пов’язано з центральними ефектами метформіну, коли він здатний перебрати гематоенцефалічний бар’єр через транспортер органічних катіонів (OCT2).

"Ми насправді не знаємо, як і чому це працює у цих людей", - сказав Матні. «Ми повинні почати шукати маркери, щоб краще ідентифікувати відповіді. Ці люди різко реагують, і вони реагують, як і на будь-які інші препарати для схуднення на ринку ".

Метформін не призначений для схуднення. У національному дослідженні Програми профілактики діабету, проведеному між 1996 і 1999 роками, учасники з переддіабетом, яким було призначено терапію метформіном, втратили деяку вагу (в середньому 2,1 кг), але менше, ніж ті, хто призначений для втручання у спосіб життя (в середньому, 5,6 кг), і значно менше, ніж Середня втрата ваги на 5%, як правило, потрібна для того, щоб препарат був показаний для схуднення.

"На моєму досвіді, серед пацієнтів, яких я бачу, вони не втрачають вагу на цьому", - сказав Акійоде. “Але література підтверджує, що метформін є нейтральним за вагою. Деякі люди можуть відчувати невелику втрату ваги, але недостатньо рекламувати це як препарат для ожиріння ".

Незважаючи на те, що група людей, що реагують на реакцію, є непропорційно малою, сказав Матніні, використання метформіну як початкового вибору першої лінії при ожирінні є вартим як окремо, так і в поєднанні з іншими препаратами, частково через низьку вартість та безпеку препарату.

"Я вперед з пацієнтами, і я повідомляю їм цифри", - сказав Матніні. «Іноді вони кажуть:« Я не хочу проходити через це, я хочу щось більш потужне прямо наперед ». Отже, ми обговорюємо це питання і приймаємо найкраще рішення разом, але метформін виявляється першим препаратом, який застосовується у багатьох людей, залежно від того, які інші захворювання у них є ".

Антивікові переваги

Інші нові дані свідчать про те, що метформін може зберегти когнітивні функції та зменшити смертність, сказав Барзілай.

В результаті аналізу 365 дорослих людей віком від 55 років, які брали участь у Сінгапурських дослідженнях поздовжнього старіння, Це Пі Нг, доктор медичних наук, MBBS, програми геронтологічних досліджень у Національному університеті Сінгапуру, а колеги оцінили зв'язок між використанням метформіну та невживанням із когнітивними порушеннями (визначається за шкалою Мінімальної психічної експертизи) та стратифікували за тривалістю використання (6 років, n = 114; > 6 років, n = 90). Результати, опубліковані в січні 2014 року у журналі Journal of Alzheimer's Disease, показали, що використання метформіну було зворотно пов’язане з когнітивними порушеннями при поздовжньому аналізі (OR = 0,49; 95% ДІ, 0,25-0,95) і що найнижчий ризик когнітивних порушень був пов’язане із застосуванням препарату більше 6 років при поперечному аналізі (OR = 0,3; 95% ДІ, 0,11-0,8) та поздовжньому аналізі (OR = 0,27; 95% ДІ, 0,12-0,6).

У оглядовому дослідженні в листопаді 2014 року, опублікованому в журналі "Діабет, ожиріння та метаболізм", Крістіан А. Банністер, магістр, Кокрейнівського інституту первинної медичної допомоги та громадського здоров'я при Кардіффському університеті, вивчаючи розвиток смертності від усіх причин серед 78 241 пацієнтів з діабетом 2 типу, які отримували метформін, 12 222 осіб, які отримували сульфонілсечовини та 90 463 осіб без діабету, використовуючи дані клінічної практики Великобританії. Дослідження Datalink.

Дослідники виявили, що пацієнти, які отримували монотерапію метформіном, мали більшу виживаність порівняно з відповідними недіабетичними контролями (некорегована смертність відповідно 14,4 та 15,2 на 1000 людино-років), тоді як у тих, хто отримував сульфонілсечовини, зниження виживання проти відповідних контрольних груп (некорегована смертність 50,9 та 28,7 смертей на 1000 людино-років відповідно).

"Це підтверджує позицію метформіну як терапії першої лінії і означає, що метформін може принести користь при нецукровому діабеті", - написали дослідники.

Барзілай заявив, що сподівається дослідити подібні висновки в TAME. Дослідники, за підтримки Американської федерації досліджень старіння, планують набрати 3000 дорослих у віці від 65 до 79 років у 14 центрах по всій території Сполучених Штатів, вимірюючи час до нового наслідку, який включає події серцево-судинних захворювань, рак, деменцію та смертність понад 5 років.

"Реальним ризиком діабету є старіння", - сказала Барзілай. «Старіння становить тисячократний ризик, тоді як ожиріння - восьмикратний. Порівняння немає. З моєї точки зору, якщо у вас є якісь покращення однієї хвороби, ви просто обмінюєте одну хворобу на іншу, якщо не націлені на старіння. Старіння є мішенню для діабету так само, як і конкретні препарати.

"Я вважаю метформін інструментом", - сказав він. «Метформін буде першим вибором, а потім з’являться інші препарати, які в поєднанні з метформіном стануть кращими та кращими, як і ліки від діабету, а також препарати від гіпертонії та холестерину. Вам потрібні фармацевтичні препарати, щоб скористатися ними [із засобами проти старіння], і вони зараз не в грі ".

Смертність від раку

Епідеміологічні дослідження показують, що вживання метформіну може бути пов’язане як зі зниженням захворюваності на рак, так і зі смертністю. У дослідженні від вересня 2012 року, опублікованому в Європейському журналі ендокринології, Чін-Сяо Цен, доктор медичних наук, доктор філософії, Національного медичного коледжу Тайванського університету в Тайбеї та його колеги проаналізували дані 493 704 чоловіків та 502 139 жінок без раку товстої кишки, охоплених національним медичним страхуванням, з 2003 по 2005 рік, оцінюючи, чи вживання метформіну має захисний ефект. Хоча пацієнти з діабетом мали вищий ризик розвитку раку товстої кишки, пацієнти, яким призначили метформін, мали на 27% знижений ризик, на думку дослідників. Порівнюючи пацієнтів з діабетом менше 1 року, від 1 до 2 років та принаймні 3 років з пацієнтами без діабету, скориговані показники коефіцієнта корисної дії становили 1,308 (95% ДІ, 1,02-1,679), 1,087 (95% ДІ, 0,9-1,313) та 1,185 (95% ДІ, 1,055-1,33) відповідно. Тривалість використання метформіну показала зворотну тенденцію, на думку дослідників, з коефіцієнтом зниження 0,643 (95% ДІ, 0,49-0,845) у споживачів протягом принаймні 3 років порівняно з не споживачами.

"Метформін чітко впливає на АМФ-активовану протеїнкіназу, яка впливає на вироблення енергії мітохондрій і може позбавити злоякісні неефективні клітини енергії і, отже, зменшити їх потенційний темп зростання", - сказав Гарбер. "Хоча деякі спостереження [з метформіном] мають на увазі не просто [запобігання] прогресуванню раку, а частоту раку, що може передбачати більш широкі наслідки, ніж просто дефіцит енергії".

У коментарі до рандомізованого контрольованого дослідження фази 3, що оцінює роль метформіну як захисного агента, опублікованому в березні 2016 року в The Lancet Oncology, Ендрю Т. Чан, доктор медицини, медичний працівник, доцент медицини в Гарвардській медичній школі та керівник програми навчальної програми з гастроентерології в Массачусетській лікарні загальної практики зазначив, що механістичне обґрунтування протипухлинного ефекту метформіну є переконливим.

"Існує великий інтерес до метформіну для профілактики раку, здебільшого тому, що в людських популяціях є дані про те, що особи, які приймають метформін, мають менший ризик розвитку раку", - сказав Чан Endocrine Today. «Паралельно з цими даними існують експериментальні результати, які підтверджують прямий вплив метформіну на конкретні шляхи, які опосередковують або сприяють розвитку раку. Як на тваринних моделях, так і на клітинних лініях показано, що метформін може пригнічувати деякі ключові етапи, важливі для росту пухлин, такі як стимулювання росту клітин, рухливість, інвазія та міграція. Існує інтерес, оскільки ці два потоки даних об’єдналися для підтримки потенціалу метформіну у профілактиці раку ".

За його словами, було висунуто кілька механізмів для пояснення того, що може відбуватися. Найвідомішою теорією є ідея, що метформін активує специфічну протеїнкіназу, яка знижує регуляцію сигнального шляху mTOR, що важливо для метаболізму пухлинних клітин.

"Більш широко, є деякі докази того, що сам інсулін - і шляхи, пов'язані з інсуліном - можуть сприяти розвитку раку", - сказала Чан. «Отже, існує думка, що метформін дійсно модулює інсулін і сенсибілізує клітини до інсуліну, і це також може бути пов’язано з його ефектом. Я не думаю, що існує чіткий механізм, який був встановлений, але є кілька потенційних механізмів, які можуть бути вірогідними ".

Відновлення загальновживаних препаратів, таких як метформін, для профілактики раку є привабливим з кількох причин, сказав він.

"Одна з них - ми маємо багатий досвід використання цих препаратів", - сказала Чан. “Ми знаємо багато про те, чим вони займаються, та про їхній побічний ефект. З точки зору клінічної практики, люди більше знайомі з цими препаратами і їм зручніше їх використовувати. Отже, ми розглядали різні можливості, засновані на наявних доказах, і зосереджувались на ліках, які, схоже, пов’язані з низьким ризиком раку, як аспірин та метформін.

"Ми повинні думати про метформін як про те, що він має дві можливі ролі", - сказав він. «Один - у профілактиці раку, а інший - у лікуванні раку. Можуть існувати механізми, що перекриваються, або можуть бути різні механізми. Але існує потреба у дослідженнях, які б розглядали обидва сценарії, оскільки метформін має багатообіцяючу роль в обох ». - Регіна Шаффер

Список літератури:

Для отримання додаткової інформації:

Oluwaranti Akiyode, PharmD, RPh, BCPS, CDE, можна отримати в фармацевтичному коледжі Говарда, 2300 Fourth St., NW, Вашингтон, округ Колумбія, 20059; електронна адреса: [email protected].

Нір Барзілай, доктор медицини, можна зв'язатися з Медичним коледжем імені Альберта Ейнштейна, 1300 Morris Park Ave., Belfer Building, # 701, Bronx, NY 10461; електронна адреса: [email protected].

Ендрю Т. Чан, доктор медицини, медичний працівник, можна отримати в загальній лікарні штату Массачусетс, відділ шлунково-кишкового тракту, GRJ-722, 55 Fruit St., Бостон, Массачусетс 02114; електронна адреса: [email protected].

Алан Дж. Гарбер, доктор медицини, доктор філософії, FACE, можна отримати в клініці Бейлор, 6620 Main St., Suite 1100, Houston, TX 77030; електронна адреса: [email protected].

Шрірам Мачніні, доктор медицини, можна дістатись у Масачусетській загальній лікарні, 55 Fruit St., Бостон, Массачусетс 02114; електронна адреса: [email protected].

Розкриття інформації: Garber повідомляє про консалтинг для Ітарсії та Novo Nordisk. Machineni повідомляє, що працює консультантом з питань освіти компанії Ethicon, підрозділу Johnson & Johnson. Akiyode, Barzilai та Chan не повідомляють про відповідні фінансові розкриття інформації.

Клацніть тут, щоб прочитати: "Чи повинен метформін бути першим вибором терапії при лікуванні діабету 2 типу?"