Запальні механізми, що пов’язують ожиріння та метаболічні захворювання

Алан Р. Сальтіель та Джеррольд М. Олефський

Медичний факультет, UCSD, Ла-Холла, Каліфорнія, США.

Адресна кореспонденція: Алан Р. Сальтіель або Джеррольд М. Олефський, Медичний факультет, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, США 92093. Телефон: 858.534.6651; Електронна пошта: [email protected] (А.Р.Сальтіель). Електронна адреса: [email protected] (J.M. Olefsky).

Знайдіть статті Сальтіеля, А. у: JCI | PubMed | Google Scholar |

Медичний факультет, UCSD, Ла-Холла, Каліфорнія, США.

Знайдіть статті Олефського, Дж. У: JCI | PubMed | Google Scholar

Опубліковано 3 січня 2017 р. - Докладніше

В даний час понад 1,9 мільярда людей страждають ожирінням або надмірною вагою, що призводить до зростання пов'язаних з цим ускладнень зі здоров'ям, включаючи інсулінорезистентність, діабет 2 типу, серцево-судинні захворювання, захворювання печінки, рак та нейродегенерацію. Висновок про те, що ожиріння та порушення обміну речовин супроводжуються хронічним запаленням низької ступеня тяжкості, принципово змінив наш погляд на основні причини та прогресування ожиріння та метаболічного синдрому. Зараз ми знаємо, що програма запалення активується на початку розширення жиру та під час хронічного ожиріння, постійно перекошуючи імунну систему до прозапального фенотипу, і ми починаємо окреслювати взаємний вплив ожиріння та запалення. У оглядах цієї серії розглядається активація вродженої та пристосувальної імунної системи при ожирінні; запалення в діабетичних острівцях, мозку, печінці, кишечнику та м’язах; роль запалення у фіброзі та ангіогенезі; фактори, що сприяють ініціюванню запалення; і терапевтичні підходи до модуляції запалення в контексті ожиріння та метаболічного синдрому.

Ми перебуваємо в розпалі всесвітньої епідемії ожиріння. Зараз понад 1,9 мільярда людей страждають ожирінням або надмірною вагою, у тому числі понад 50 мільйонів дітей віком до 5 років, а поширеність ожиріння у всьому світі з 1980 року подвоїлася (1). Ускладнення ожиріння набувають великих наслідків для здоров'я населення, що лише погіршиться в наступні роки. Серед найбільш руйнівних з цих ускладнень є діабет 2 типу (T2D). Більшість пацієнтів з T2D страждають ожирінням або надмірною вагою, і існує безліч поздовжніх досліджень, що пов'язують ожиріння з резистентністю до інсуліну, що є частим попередником діабету.

Багато з того, що дізналися про імунну відповідь на ожиріння, було отримано в результаті досліджень жирової тканини, хоча очевидно, що запалення відбувається і в інших органах. Жирові депо, як правило, містять безліч імунних клітин, які разом контролюють і підтримують цілісність і гормональну чутливість адипоцитів. У худих тварин ці імунні клітини функціонують у загальному стані Th2 або типу 2, який координовано контролює цілісність тканин і метаболізм, контролюючи активність підгруп Т-лімфоцитів. Ці клітини вивільняють каскад цитокінів, які координують регуляцію інших імунних клітин, включаючи еозинофіли, тучні клітини та інші, які підтримують резидентні макрофаги в М2-поляризованому або поперемінно активованому стані (5). У свою чергу, поляризовані М2 макрофаги секретують ІЛ-10 та, можливо, інші цитокіни, які сприяють підтримці чутливості до інсуліну в адипоцитах.

Печінка відповідає за більшість вироблення глюкози під час голодування і є ключовим місцем метаболічного гомеостазу та запалення при ожирінні. Кілька досліджень показали, що клітини Купфера, резидентні печінкові макрофаги, які відіграють важливу роль у нагляді за тканинами в нежирному стані, можуть піддаватися активації запальних шляхів під час ожиріння (8). Однак ожиріння також призводить до вираженого збільшення рекрутованої печінкової інфільтрації макрофагів, поряд з місцевим продукуванням запальних хемокінів та цитокінів, які можуть генерувати резистентність до інсуліну в гепатоцитах (9). Подібним чином ожиріння асоціюється з наявністю інших імунних клітин у печінці, включаючи Т-клітини та нейтрофіли. Юкінорі Кояма та Девід Бреннер обговорюють тісний зв'язок між ожирінням, діабетом, запаленням печінки та розвитком неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), яка може прогресувати до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) і, зрештою, від відвертого цирозу через послідовну активацію запалення та фіброзу (10).

Різні види ліпідів, які підвищені через дієту або ожиріння, також можуть сприяти запаленню. Вільні жирні кислоти можуть сприяти запаленню шляхом опосередкованого зв’язування з TLR4 та TLR2 через адаптер білка fetuin A, що призводить до активації NF-κB та JNK1 (15). Після активації ці шляхи можуть посилювати синтез і секрецію хемокінів, таких як моноцитарний хемоаттрактантний білок – 1 (MCP1), з адипоцитів або гепатоцитів, що призводить до інфільтрації прозапальних макрофагів. У парентезі існують такі види ліпідів, як омега-3 та -6 жирні кислоти, які виконують протизапальну роль (17).

Існують також докази того, що гіпоксія розвивається в міру розширення жирової тканини внаслідок відносної недостатності зростаючої жирової тканини або збільшення споживання кисню (18), а клітинна гіпоксія може в свою чергу ініціювати запалення, викликаючи програму гена HIF1. Дійсно, генетична делеція адипоцитів HIF1 запобігає індукованому ожирінням запаленню та резистентності до інсуліну (18). Вплив жирової тканини в культурі в гіпоксичних умовах може спричинити підвищення регуляції численних запальних генів (19). Імунозабарвлення жирової тканини від ожирілих гризунів або людей виявляє, що ділянки гіпоксії корелюють з областями, що демонструють інфільтрацію макрофагів. Так само некроз адипоцитів тісно пов'язаний з розвитком запалення.

Іншим потенційним механізмом, що лежить в основі запалення, є механічне навантаження на жирові клітини. Адипоцити взаємодіють зі своїм позаклітинним матриксом (ECM) через шляхи, що регулюють диференціацію та розширення у відповідь на ожиріння (20). Розширення адипоцитів у середовищі, фіксованому ECM, може спричинити різні механічні навантаження на ці клітини. Дійсно, вибивання адипоцитів генами колагену (21) або колагеназами, що руйнують колаген, особливо MMP14, має великий вплив на синтез, зберігання та енергетичний обмін ліпідів (22).

На додаток до метаболічної дисфункції в периферичних органах, ожиріння та пов'язане з ожирінням запалення також пов'язані із змінами функції мозку, особливо в областях, що регулюють енергетичний гомеостаз та системний метаболізм. Гіпоталамус контролює нейроендокринні ланцюги, включаючи систему меланокортину, яка регулює поведінку харчування та витрати енергії. Було показано, що дієти з високим вмістом жиру та калоріями викликають запальні процеси в гіпоталамусі до індукції цих явищ у периферичних тканинах. Олександр Яйс та Йенс Брюнінг описують внесок різних нейрональних та ненейрональних типів клітин у запалення гіпоталамуса (23).

Багато із цих запальних сигналів, спричинених ожирінням, сходяться, щоб активувати серинкінази, які безпосередньо блокують дію інсуліну. JNK та, можливо, інші активовані стресом кінази можуть інгібувати сигналізацію рецепторів інсуліну, викликаючи фосфорилювання серину/треоніну субстратів рецепторів інсуліну. Це спричиняє знижене фосфорилювання тирозину, яке послаблює вихідні сигнали (38). Крім того, ER-стрес та активація молекулярних шляхів, що регулюють реакцію розгорнутого білка (UPR), тісно пов'язані як з JNK1, так і з NF-κB-шляхами (39). Широко розповсюджена активація компонентів сигналізації стресу ER та сигнальних каскадів відбувається за ожирінням, і фармакологічне інгібування стресу ER може повернути метаболічну дисфункцію в різні тканини, включаючи печінку, жирову клітку та мозок. Завдяки зростанню доказів, що підтверджують роль цих шляхів у ожирінні та супутніх станах, терапевтичні засоби, спрямовані на запалення, почали тестуватися в клінічних випробуваннях. Еллісон Голдфайн і Стівен Шулсон розглядають клінічні дані, що підтверджують зв'язок між запаленням та ожирінням, і повідомляють про результати клінічних випробувань терапевтичних стратегій, спрямованих на запалення (40).

Незважаючи на те, що природа запальної реакції на ожиріння є унікальною, вона має деякі характеристики з іншими хронічними запальними захворюваннями, що свідчить про те, що з таких порівнянь можна винести уроки. Цілком ймовірно, що початковим пусковим механізмом метаболічного запалення є порушення енергетичного гомеостазу, викликаного позитивним енергетичним балансом, і що початкова реакція є адаптивною, призначеною для зняття анаболічного тиску, спричиненого ожирінням. Однак з часом ця адаптивна реакція перетворюється на неадаптивну, і стійкий характер запалення свідчить про неможливість вирішити початкову реакцію на образу. Той факт, що так багато систем органів зазнає впливу запалення під час ожиріння, свідчить про те, що нові терапевтичні підходи можуть з’явитися як наслідок кращого розуміння цього процесу. Таким чином, досягнення в цій галузі будуть критично залежати від досягнення кращого розуміння унікальних та спільних аспектів запалення, спричиненого ожирінням, та його перетину з багатьма регуляторними процесами, що регулюють енергетичний обмін.

Автори визнають підтримку UCSD/UCLA NIDDK Центру досліджень діабету P30 DK063491.

Конфлікт інтересів: А.Р. Салтіель володіє акціями Pfizer Inc. та має декілька патентів на лікування метаболічних захворювань. J.M.Olefsky володіє акціями в Catabasis Pharmaceuticals і отримує консалтинговий дохід від Cymabay Inc., Second Genome та AntriaBio.

Довідкова інформація: J Clin Invest. 2017; 127 (1): 1–4. doi: 10.1172/JCI92035.