Публікації JMIR

Дослідіть наші сестринські журнали тут.

експресія

Через необхідне планове технічне обслуговування веб-сайт публікацій JMIR буде недоступний Середа, 01 липня 2020 р., З 20:00 до 22:00 за EST. Заздалегідь просимо вибачення за можливі незручності.

На кого це вплине?

  • Читачі: Немає доступу до всіх 28 журналів. Ми рекомендуємо отримувати доступ до наших статей через PubMed Central
  • Автори: Немає доступу до форми подання або вашого облікового запису користувача.
  • Рецензенти: Немає доступу до вашого облікового запису користувача. Будь ласка, завантажте рукописи, які ви рецензуєте, для читання в автономному режимі раніше Середа, 01 липня 2020 р., 19:00.
  • Редактори: Відсутність доступу до вашого облікового запису користувача для призначення рецензентів або прийняття рішень.
  • Редактори: Немає доступу до облікового запису користувача. Будь ласка, завантажте рукописи, які ви раніше редагували Середа, 01 липня 2020 р., 19:00.

JMIR Рак

Скопіюйте посилання в буфер обміну

Експортувати метадані

Скопіюйте посилання в буфер обміну

Завантажити:

Посилаючись на цю статтю

Клацніть правою кнопкою миші, щоб скопіювати або натиснути: ctrl + c (cmd + c на mac)

Опубліковано 19.05.20 у випуску 6, No 1 (2020): січень-червень

Препринти (попередні версії) цієї статті доступні за адресою http://preprints.jmir.org/preprint/16974, вперше опубліковано 26 березня 2020 р.

Цей документ міститься в наступному електронному збірнику/темі:

Оригінальний папір

Експресія генів, пов'язаних з обробкою ліпідів та парадокс ожиріння при меланомі: аналіз бази даних

1 Кафедра анатомії, гістології, судової медицини та ортопедії Римського університету Сапієнца, Рим, Італія

2 Istituto Dermopatico dell’Immacolata - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, IDI-IRCCS, Рим, Італія

* ці автори внесли однаковий внесок

Відповідний автор:

Клаудія Джампієтрі, доктор філософії

Кафедра анатомії, гістології, судової медицини та ортопедії

Римський університет Сапієнца

Через А Бореллі, 50

Телефон: 39 064991 8059

АНОТАЦІЯ

Довідкова інформація: Загальнодоступні геномні та транскриптомічні дані в базах даних, які можна шукати, дозволяють дослідникам досліджувати конкретні медичні проблеми у тисяч пацієнтів. Багато досліджень висвітлювали роль ліпідів у ініціації та прогресуванні раку та повідомляли про дієтичні втручання, спрямовані на поліпшення прогнозу та виживання. Тому зростає інтерес до ролі, яку споживання жиру може відігравати при раку. Відомо, що існує взаємозв'язок між ІМТ та виживаністю у хворих на рак, і що існує зв'язок між дієтою з високим вмістом жиру та підвищеним ризиком розвитку раку. Відомо, що при деяких видах раку, таких як колоректальний рак, ожиріння та велике споживання жиру збільшують ризик виникнення та прогресування раку. Навпаки, у пацієнтів, які проходять лікування меланоми, більш високий ІМТ несподівано виступає як захисний фактор, а не як фактор ризику; це явище відоме як парадокс ожиріння.

Завдання: Ми мали на меті виявити молекулярний механізм, що лежить в основі парадоксу ожиріння, з розрахунком, що це може свідчити про нові ефективні стратегії зменшення факторів ризику та вдосконалення захисних підходів.

Методи: Для того, щоб визначити гени, потенційно залучені до цього процесу, ми дослідили значення експресії ліпідних генів у пацієнтів із меланомою або колоректальним раком. Ми використали доступні дані 2990 пацієнтів із 3 загальнодоступних баз даних (IST [In Silico Transcriptomics] Online, GEO [Gene Expression Omnibus] та Oncomine) в аналізі, який включав 3 послідовних етапи перевірки. З цієї групи дані з 1410 осіб були проаналізовані в базі даних IST Online (208 пацієнтів з меланомою та 147 здорових контрольних груп, а також 991 пацієнт з раком прямої кишки та 64 здорових контрольних осіб). Крім того, в іншій базі даних, GEO, для перевірки даних IST Online було проаналізовано 45 меланом, 18 невусів та 7 здорових біоптатів шкіри. Нарешті, за допомогою бази даних Oncomine було проаналізовано 318 пацієнтів з меланомою (312 контрольних) та 435 пацієнтів з колоректальним раком (445 контрольних).

Результати: У першій та другій досліджуваній базі даних (IST Online та GEO, відповідно) пацієнти з меланомою постійно демонстрували значущі результати (P Висновки: спостерігається нижча експресія генів, таких як CD36 і FABP4 при меланомі може зменшити клітинну інтерналізацію жиру і, отже, зробити пацієнтів з меланомою менш чутливими до високого споживання дієтичного жиру, пояснюючи частково парадокс ожиріння, який спостерігається у пацієнтів з меланомою.

JMIR Cancer 2020; 6 (1): e16974

Цитування

КЛЮЧОВІ СЛОВА

  • експресія гена;
  • парадокс ожиріння;
  • меланома, колоректальний рак;
  • CD36;
  • FABP;
  • транскриптомічний аналіз;
  • публічні бази даних

Вступ

Метою цього дослідження було дослідити експресію генів, пов'язаних з обробкою ліпідів, проаналізувати молекулярні основи парадоксу ожиріння, що спостерігається при меланомі.

Методи

Огляд

Дослідження проводилось у три етапи: (1) крок відбору проводився в загальнодоступній базі даних, IST (In Silico Transcriptomics) Online, для виявлення генів, що потенційно цікавлять; (2) дані, зібрані на початковому етапі відбору, перевірялись на першому етапі перевірки за допомогою іншої бази даних, GEO (Gene Expression Omnibus); та (3) дані були додатково перевірені на наступному другому етапі перевірки за допомогою третьої бази даних (Oncomine). У таблиці 1 наведені бази даних, що використовуються протягом усього процесу, та типи пацієнтів, що досліджуються на кожному етапі.

Етап дослідження та набір данихТип і підвид ракуЗразки раку, nКонтрольні зразки, nБаза даних
ВідбірIST (In Silico Transcriptomics) Інтернет

Меланома і нормальна шкіраМеланома208147
Колоректальний рак та засоби контролюКолоректальний рак99164
Перший тур перевіркиGEO (Онібус експресії генів)

Меланома та нормальна шкіра (набір даних GDS1375)Меланома4525
Другий раунд перевіркиОнкомін

ДНК-TCGAМеланома318312
ДНК-TCGAКолоректальний рак


Аденокарцинома товстої кишки212445

Аденокарцинома прямої кишки90445

Муцинозна аденокарцинома товстої кишки37445

Аденокарцинома сліпої кишки65445

Ректальна муцинозна аденокарцинома7445

Ректосигмоїдна аденокарцинома24445

Статистичний аналіз

У межах розсіяних графіків, отриманих в результаті аналізу бази даних IST Online, кількість пацієнтів, що падають вище або нижче вибраного порогу, підраховували та аналізували згідно з точним тестом Фішера за допомогою GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc).

Інші статистичні аналізи були проведені щодо значень виразів, отриманих шляхом запиту до бази даних GEO. Дані аналізували з дисперсійним аналізом та проводили аналіз лінійної тенденції від здорових до невусів до зразків меланоми, як за допомогою GraphPad Prism 5. Поріг статистичної значущості встановлювали на P У таблиці 2 наведено результати та вказано статистичну значимість розподілу вище або нижче заданого порогу, згідно з точним тестом Фішера, як для даних меланоми, так і для колоректального раку для всіх 8 досліджених генів. Порогове значення було обрано як значення, яке найкраще розрізняє найбільшу сукупність в межах контролів. Були використані такі порогові значення: CD36: 1000; MARCO: 150; FABP1: 100 при меланомі та 1000 при колоректальному раку; FABP2: 100; FABP3: 250; FABP4: 2000; FABP6: 200; FABP7: 500. FABP5 не відображається в базі даних IST Online.

Цікаво, що 4 гени, які мали значну різницю в меланомі, не суттєво відрізнялись у пацієнтів з колоректальним раком порівняно зі здоровими контролями, що вказує на те, що різниця, що спостерігається при меланомі, як видається, є раково-специфічною.

На малюнку 1 вказані значення експресії 5 генів, які мали суттєві відмінності в меланомі в порівнянні зі здоровою шкірою (CD36, MARCO, FABP4, FABP6, і FABP7). Значимість розподілу, зазначеного в таблиці 2, обчислювали шляхом підрахунку кількості особин, що падали нижче або вище порогів, позначених пунктирними лініями. Вираз CD36, MARCO, FABP4, FABP6, і FABP7 у зразках меланоми та біоптатах здорової шкіри візуалізується, згідно з даними, отриманими з бази даних IST Online.

Ці дані вказують на те, що зразки меланоми демонструють значно нижчу експресію генів, що беруть участь у поглинанні жирних кислот (CD36 і MARCO) та зв’язування внутрішньоклітинних жирних кислот (FABP4 і FABP7) порівняно зі здоровими контролерами, і цього явища не спостерігалось у наборі даних про колоректальний рак.

ГенРегуляція меланоми проти контролюP значенняРегуляція колоректального раку проти контролюP значення
CD36Законодавче регулювання .99

Перший тур перевірки

Дані, зібрані з бази даних IST Online, потім перевірялися в іншій базі даних, GEO. Значення експресії в меланомі були отримані з набору даних GDS1375, як детально описано в розділі Методи. Малюнок 2 показує, що значення виразу CD36, MARCO, FABP4, і FABP7 значно зменшуються у зразках меланоми (n = 45) порівняно з біопсіями невусів (n = 18) та здорової шкіри (n = 7). Значний (P Таблиця 2), показала слабке, незначне збільшення бази даних GEO (рис. 2).

Рисунок 2. Вираз CD36, MARCO, FABP4, FABP6, і FABP7 при біопсіях меланоми, невусів та здорової шкіри з набору даних GDS1375 у базі даних GEO (Gene Expression Omnibus). Зміни, що спостерігались у базі даних GEO, рухались у тому ж напрямку, що і в Інтернет-базі даних IST (In Silico Transcriptomics) для всіх генів, крім FABP6. Статистичну значимість обчислювали дисперсійним аналізом. Перегляньте цей малюнок

Другий тур перевірки

4 гени, затверджені в GEO, були додатково досліджені у третій публічній базі даних Oncomine. У таблиці 3 наведена статистична значимість зміни одиниць кількості копій log2 у даних експресії набору даних DNA-TCGA від пацієнтів з меланомою та колоректальним раком порівняно зі здоровими контролями, як проаналізовано в базі даних Oncomine. Цей аналіз підтвердив суттєві відмінності в CD36 і FABP4 Експресія меланоми порівняно з контролем і відсутність суттєвої різниці в колоректальному раці.

ГенP значення для набору даних ДНК-TCGA меланомиP значення для набору даних ДНК-TCGA колоректального раку
CD36 .99
MARCO.58> .99
FABP4 .99
FABP7> .99.04

Потім було проведено остаточне розслідування з використанням публічної бази даних "Атлас людських білків". Хоча потенційні ролі досліджених в цьому дослідженні генів не були перевірені при меланомі, їх роль підтверджена в інших видах раку. Зокрема, збільшено CD36 рівні експресії генів свідчать про несприятливе прогностичне значення у 354 хворих на рак шлунка (P 21, 22]. Клітини, що ініціюють метастазування, демонструють високий рівень CD36 рівні, що може вказувати на вирішальний внесок ліпідів у харчуванні у сприяння метастазуванню [23]. Крім того, як ми раніше демонстрували, стовбурові клітини меланоми мають вищий рівень внутрішньоклітинних нейтральних ліпідів, вищу активацію ліпогенезу та нижчий аутофагічний потік [24]. Ці дані вказують на складний молекулярний апарат, який дозволяє клітинам меланоми тонко регулювати накопичення та мобілізацію жирних кислот залежно від метаболічного середовища та рівня їх диференціації.

Проводиться більш широкий аналіз інших видів раку та більш широкого списку відповідних ліпідних генів; тим не менше, результати цього дослідження можуть виявити деякі молекулярні механізми, відповідальні за парадокс ожиріння, який спостерігається при меланомі.

Подяки

Ми дякуємо професору Еуджоніо Гаудіо (Університет Сапієнца) за яскраві мозкові штурми, що підвищують наш інтерес до молекулярних механізмів, що пов'язують ріст клітин раку та ліпідний обмін. Ця робота була підтримана грантом Італії та Індії для співпраці (Університет Сапієнца) для CG та RC 2018 від Міністерства охорони здоров'я для AF.

Внески авторів

CG сприяв концептуалізації та написанню. LT та FS проводили пошук даних. FS проаналізував дані, а LT написав початковий проект. AF сприяв інтерпретації та запису даних. КГ та ФП забезпечували нагляд.

Конфлікт інтересів

Список літератури

Скорочення

B2M: бета-2 мікроглобулін
FABP: білок, що зв’язує жирні кислоти
ГЕО: Онібус експресії генів
IST: In Silico Transcriptomics
MARCO: рецептор макрофагів з колагеновою структурою
PI3K: фосфоїнозитид 3-кіназа
ПНЖК: поліненасичені жирні кислоти

За редакцією Г. Айзенбаха; подано 08.11.19; рецензовано S Pesälä, J Fan; коментарі до автора 17.03.20; перероблена версія надійшла 19.03.20; прийнято 21.03.20; опубліковано 19.05.20