Як ростуть метастатичні пухлинні клітини в лімфатичних вузлах?

Клітини пухлини використовують як паливо жирну кислоту, а не глюкозу; метаболічна адаптація дає уявлення про нову платформу для лікування метастазів

Поширення раку на нову частину тіла становить близько 90% смертності від раку. Клітини раку можуть поширюватися з місця його народження в інші частини тіла через кровоносні судини (метастази через кров) або лімфатичну систему (метастази в ЛН). Вторгшись в навколишні лімфатичні судини, ракові клітини мігрують до сусідніх лімфатичних вузлів і стають колонізованою пухлиною, ведучи до інших органів. Якщо вони адаптуються і ростуть у лімфатичних вузлах, ракові клітини можуть легко дістатися до інших органів, що призводить до гірших перспектив виживання пацієнта. Медичний онколог д-р Чонг-кун Лі, біолог раку д-р Гоу Янг Кох та їх колеги з Центру судинних досліджень Інституту фундаментальних наук (IBS) та Корейського вдосконаленого інституту науки і техніки (KAIST) в Теджон, Південна Корея розкрила механізм придушення росту та поширення ракових клітин у лімфатичних вузлах, запобігаючи будь-якому шансу для їх вторгнення на нові території тіла.

Лімфатичні вузли - це крихітні структури, що містять імунні клітини для боротьби з шкідливими речовинами, такими як рак. Незважаючи на основний механізм імунітету, ракові клітини можуть адаптуватися і рости в лімфатичних вузлах. Цей стан метастазування в лімфатичний вузол є критичним для стадії та прогнозу раку. Дослідники IBS припустили, що мігровані ракові клітини повинні мати альтернативний механізм виживання та росту в лімфатичних вузлах, який відрізняється від того, звідки вони починаються.

Дослідники використовували тваринні моделі з меланомою та раком молочної залози, які, як вважають, найчастіше поширюються спочатку на лімфатичні вузли. Порівнюючи ракові клітини, вирощені в лімфатичних вузлах, з клітинами, вирощеними на первинному майданчику, дослідники виявили, що метастатичні ракові клітини в лімфатичних вузлах підсилюють експресію генів, що відносяться до жирних кислот, розщеплених для отримання енергії, відомої як окислення жирних кислот (FAO ). Тим часом ракові клітини, що ростуть на первинній ділянці, сприяють експресії генів, що беруть участь у глюкозі, що використовується як джерело енергії (що добре відомо як ефект "Варбурга"). Крім того, вони також виявили, що на відміну від інших органів, лімфа вузли багаті різноманітними ліпідами. Доктор Лі каже: "Ці несподівані результати дали мені сильну впевненість у тому, що метастатичні пухлинні клітини лімфатичних вузлів переважно використовують жирні кислоти, а не глюкозу, як джерело палива в багатому ліпідним мікросередовищі лімфатичних вузлів". Він підтвердив результати майже повного придушення метастазування в лімфатичні вузли шляхом лікування клінічно випробуваного інгібітора окислення жирних кислот до меланоми або мишей, що несуть рак молочної залози.

Дослідники задавались питанням, який внутрішньоклітинний сигнал відповідає за метаболічну адаптацію метастатичних клітин пухлини до використання жирних кислот як палива. За допомогою великого скринінгу та аналізів вони виявили, що "так-асоційований білок (YAP)" є найважливішою рушійною молекулою для стимулювання окислення жирних кислот у метастатичних клітинах пухлини в лімфатичних вузлах. Доктор Кох каже: "Нам пощастило знайти зв'язок між цією незвичною метаболічною адаптацією та активацією YAP в метастатичних ракових клітинах лімфатичних вузлів. Активацію YAP також виявили в метастатичних лімфатичних вузлах пацієнтів з меланомою".

Щоб з’ясувати основний стимулятор для активації YAP в метастатичних пухлинах лімфатичних вузлів, дослідники вивчили біологічні зразки. Вони виявили, що чисельність кількох видів жовчних кислот, які, як відомо, виявляються лише в печінці та кишковому тракті, де вони полегшують перетравлення жиру, була надзвичайно підвищена в метастатичній меланомі лімфатичних вузлів. Доктор Лі підкреслює: "Було дуже інтригуюче, що жовчні кислоти сильно накопичуються в метастатичному лімфатичному вузлі, але не в нормальному здоровому лімфатичному вузлі чи первинній пухлині". Попередні аналізи показують, що метастатична пухлина в лімфатичних вузлах може виробляти жовчні кислоти, які можуть активувати YAP і стимулювати подальший ріст метастатичної пухлини в лімфатичних вузлах. "Це вимагає подальшої детальної перевірки. Жовчні кислоти з крові та лімфатичного кровообігу можуть певною мірою накопичуватися в лімфатичних вузлах під час метастазування", - застерігає доктор Ко.

Клітини раку розумніші, ніж ми очікуємо, при його розповсюдженні в організмі. Доктор Кох каже: "Це дослідження показує, як вони пристосовуються до таких складних умов, як лімфатичні вузли, перемикаючи своє джерело енергії на місцеві рясні молекули, такі як жирні кислоти та жовчні кислоти, щоб прокласти шлях до інших органів". В даний час доступні або активно розробляються терапії, спрямовані на ФАО та ЯП. Спираючись на зв'язок між FAO/YAP і метастазами в лімфатичні вузли, виявленими цим дослідженням, лікарі можуть вдатися придушити подальші віддалені метастазування у пацієнтів з меланомою та раком молочної залози. Доктор Ко додає: "Це, безумовно, вимагає більш широких досліджень у пацієнтів з метастатичним раком до клінічного застосування".