Собача інсулінома: діагностика, лікування та стадія

Еліза Рейсс Грант, DVM, та Крістін Е. Берджесс, DVM, дипломат ACVIM (онкологія)
Університет Тафтса

Інсулінома - це злоякісна пухлина підшлункової залози, яка неадекватно виділяє надлишок інсуліну, що призводить до глибокої гіпоглікемії. 1

Пухлини підшлункової залози класифікуються як:

Екзокринні, який включає аденокарциноми протокового або ацинарного походження
Ендокринна, які виникають на острівцях Лангерганса.

Інсуліноми - це функціональні нейроендокринні пухлини, які беруть свій початок у бета-клітинах острова Лангерганса. 1

ПРЕЗЕНТАЦІЯ

Сигнал

Будь-яка порода собак може постраждати, але великі породи, як правило, надмірно представлені. 1 Хоча у людей інсуліноми вражають самок набагато частіше, ніж чоловіків, у собак немає очевидної схильності до статі. 1-3 Собаки також часто зустрічаються зі злоякісним варіантом, тоді як у людей часто буває доброякісна аденома (80%). 1 Інсулінома рідко зустрічається у котів. 4

Клінічні ознаки

Більшість постраждалих собак не мають відхилень при фізичному огляді, і ранні клінічні ознаки, пов'язані з хворобою, можуть бути спорадичними та розмитими.

Класично у собак спостерігаються ознаки, що відносяться до гіпоглікемії, такі як слабкість, атаксія, сильна втома після фізичних навантажень та епізоди колапсу. Судоми можуть виникати пізніше в процесі хвороби і з часом поступово наростати за частотою та інтенсивністю. 1

Гіпоглікемічні епізоди часто прискорюються фізичними вправами або голодуванням (збільшення використання глюкози), а також прийомом їжі (стимуляція вивільнення інсуліну). Внутрішньовенне або пероральне введення глюкози полегшує клінічні ознаки. Якщо відбувається тривала судомна активність, може виникнути церебральний ламінарний некроз.

ДІАГНОСТИКА

Окрім гістологічного підтвердження інсуліноми, жоден доступний на сьогодні діагностичний тест не дає остаточного діагнозу інсуліноми. Існуючі методики можуть допомогти підвищити підозру щодо інсуліносекретуючої пухлини, але, при проведенні більшості діагностичних досліджень, важливо інтерпретувати всі результати в контексті супутніх клінічних ознак.

Диференціальна діагностика

Повна робота, включаючи ретельний анамнез пацієнта, фізичний огляд, аналіз крові та діагностичні візуалізаційні тести, повинна бути проведена для виключення інших причин гіпоглікемії, таких як сепсис, печінкова недостатність, недостатність кори надниркових залоз, прийом токсину та інші форми новоутворення.

Лабораторні випробування

Глюкоза крові

Простий рівень глюкози в крові натще менше 40 мг/дл може припустити гіперінсулінемію, хоча настійно рекомендується ретельне спостереження за голодуючим собакою з підозрою на інсуліному через високий ризик судомної активності.

Додатковий аналіз крові, що оцінює змінене відношення інсуліну до глюкози (AIGR), може бути виправданим.

Цей аналіз використовує відсутність реакції на фізіологічні петлі гальмування негативного зворотного зв'язку, які зменшують секрецію інсуліну в умовах гіпоглікемії у собак з інсуліномою.
Позитивне відношення інсуліну до глюкози демонструє неадекватно підвищений рівень інсуліну в умовах гіпоглікемії. 1
Тим не менше, підвищений показник AIGR не є ні чутливим, ні специфічним для діагностики інсуліноми. AIGR може бути підвищений від інсуліноутворюючих пухлин, відмінних від інсуліноми, або нормальних для собак з інсуліномою.
Цей тест можна провести на зразках сироватки і подати до більшості великих комерційних лабораторій.

Фруктозамін в сироватці може вказувати на інсуліному, оскільки він може бути низьким у собак з хронічною або епізодичною формою
гіпоглікемія. Однак цей аналіз не є специфічним і ніколи не повинен розглядатися як підтверджуючий тест.

Візуалізація

Для оцінки наявності можливої маси підшлункової залози та супутнього метастатичного захворювання (наприклад, лімфатичних вузлів, печінки, легенів) рекомендується проводити рентгенографію грудної клітки та УЗД черевної порожнини. Хоча УЗД черевної порожнини вважається відносно нечутливою та неспецифічною оцінкою інсуліноми, рекомендується виключити інші причини гіпоглікемії. Крім того, деякі інсуліноми досить великі, щоб їх можна було виявити на УЗД (Фігура 1).

РИСУНОК 1. Ультразвукове зображення масового ураження в межах лівого крила підшлункової залози. Приблизно 50% інсуліном не візуалізується за допомогою цієї методики.

Звичайна комп’ютерна томографія (КТ) з контрастом має покращену чутливість до уражень підшлункової залози на 71%. 5 Останнім часом повідомляється, що двофазна КТ-ангіографія успішно локалізує ураження підшлункової залози та стадію пацієнтів перед операцією (Малюнок 2). 6

РИСУНОК 2. Реконструкція дорсальної косої комп’ютерної томографії (КТ) артеріальної фази (алгоритм м’яких тканин) маси підшлункової залози (стрілка). КТ-ангіографія є більш чутливим методом візуалізації інсуліноми.

Подальша діагностика

Деякі інсуліноми важко локалізувати навіть на просунутій візуалізації, і відсутність остаточної ідентифікації пухлини на передопераційній візуалізації не повинна дискредитувати діючий діагноз інсуліноми. У деяких випадках може бути рекомендована дослідницька лапаротомія, коли існує серйозна клінічна підозра на інсуліному за відсутності видимого захворювання.

ЛІКУВАННЯ

Хірургічне управління

Пацієнтам із гіпоглікемією та неадекватним виробленням інсуліну рекомендується лікування дослідницьких операцій на черевній порожнині. Хірургічне видалення пухлини:

Забезпечує найкращі шанси на полегшення клінічних ознак та найкращі показники виживання 1,2,7
Дозволяє проводити повне стадіювання шляхом біопсії регіонарних лімфатичних вузлів та печінки для визначення ступеня підозри на метастатичне захворювання.

Оскільки у собак зазвичай є злоякісна форма інсуліноми, приблизно у половини буде виявлено метастатичне захворювання, виявлене до або під час операції. Тим не менше, хірургічне втручання все ще показано пацієнтам із підозрою або підтвердженим метастатичним захворюванням, оскільки видалення метастатичного захворювання зменшує ступінь аберрантної секреції інсуліну та може покращити клінічні ознаки. 1,3

Більшість інсуліном - це поодинокі маси, які можна виявити інтраопераційно за допомогою м’якої пальпації підшлункової залози. Інтраопераційне УЗД з внутрішньовенним введенням 1% метиленового синього застосовується для додаткової візуалізації ураження підшлункової залози, але має сумнівне значення.

Часткова панкреатектомія є найкращою процедурою, при цьому панкреатит є можливим післяопераційним ускладненням. Інші ускладнення включають триваючу гіпоглікемію, цукровий діабет, що викликає гіперглікемію, та неврологічні ускладнення від історичної нейроглікопенії. Хворих на стійку гіперглікемію після операції слід розглядати як діабетика, поки вони більше не залежать від інсуліну.

Пацієнтів з гіпоглікемією слід стабілізувати за допомогою прийому декстрози внутрішньовенно. У кризовій ситуації декстрозу внутрішньовенно слід вводити повільно, щоб подальше вивільнення інсуліну не стимулювалось. Глюкагон, пептидний гормон, що виробляється підшлунковою залозою, протистоїть дії інсуліну, підвищуючи рівень глюкози в крові. Його застосовували для стабілізації гіпоглікемії в умовах кризи, коли її вводили у вигляді інфузії з постійною швидкістю приблизно від 10 до 15 нг/кг на хвилину. 8

ІНСУЛІНОМА: Постановка та прогноз

Інсулінома класифікується як:

I етап: Інсулінома, приурочена до підшлункової залози
II етап: Інсулінома з метастазуванням у регіонарні лімфатичні вузли
III етап: Інсулінома з віддаленими метастазами.

Повідомлені терміни виживання інсуліноми вказані в таблиці.

Медичний менеджмент

Можливо медичне лікування інсуліноми
у пацієнтів:

Це не є хорошими хірургічними кандидатами
Чиї власники не зацікавлені в операції
Які мають стійку гіпоглікемію після операції.

Цей підхід включає управління дієтою, а також ліки, такі як преднізон, діазоксид та октреотид. 1,2,7

Метою дієти є підтримка належного рівня глюкози в крові протягом дня та уникання продуктів, які можуть спричинити стрибок у виділенні інсуліну. Це досягається харчуванням багаторазових дрібних прийомів їжі протягом дня та вживанням продуктів з високим вмістом білка, жиру та складних вуглеводів.

Пероральний преднізон можна використовувати як допоміжну терапію, оскільки глюкокортикоїди знижують чутливість до інсуліну та збільшують вироблення ендогенної (печінкової) глюкози. Преднізон можна дозувати для ефекту в діапазоні від 0,5 до 4 мг/кг Q 24 H. 1,2

Діазоксид використовується для медичного лікування гіпоглікемії для пригнічення внутрішньоклітинного вивільнення іонізованого кальцію, тим самим запобігаючи вивільненню екзоцитозу інсуліну бета-клітинами. Він також сприяє гіперглікемії завдяки своїй здатності стимулювати вивільнення адреналіну. Діазоксид зазвичай призначають пацієнтам, які не реагують на дієтичний режим та преднізон.

Як повідомляється, доза діазоксиду для собак з інсуліномою та рефрактерною гіпоглікемією становить від 5 до 10 мг/кг PO Q 12 H. 1,7 Ідеальну дозу для клінічного пацієнта можна визначити на основі успішного лікування клінічних ознак.

Октреотид також використовується для лікування гіпоглікемії як у людей, так і у собак з інсуліномою. Цей аналог соматостатину може бути призначений у вигляді ін’єкції SC, IM або IV. Інгібування вивільнення інсуліну є однією з багатьох фізіологічних дій соматостатину, і у ветеринарній літературі є різноманітні повідомлення про ефективність у собак. 9

Одне дослідження з 10 собаками з інсуліномою продемонструвало підвищення рівня глюкози в плазмі та зниження рівня інсуліну в плазмі після введення октреотиду під впливом SC із успішним зв’язуванням собачого рецептора соматостатину. 10 Однак у контрольованому дослідженні 3 собак, які отримували октреотид та плацебо (фізіологічний розчин), не було помічено суттєвої різниці в концентраціях інсуліну та глюкози. 9 Одна собака в групі відчула покращення рівня глюкози в крові порівняно з плацебо через 8 годин після введення октреотиду, що припускає, що деякі пацієнти можуть мати клінічну користь. 9

Лікування метастатичної хвороби

У ветеринарній онкологічній літературі повідомляється про стрептозотоцин як допоміжну терапію рецидивуючої або метастатичної інсуліноми. Стрептозотоцин - це алкілуючий агент, який за своєю структурою схожий на глюкозу і вибірково поглинається транспортером GLUT2. Цей транспортер міститься у високому рівні на бета-клітинах підшлункової залози, викликаючи цитотоксичність.

Хоча стрептозотоцин не забезпечив статистично значущої тривалості виживання у пацієнтів собак, об'єктивні відповіді були задокументовані; у 2 пацієнтів з паранеопластичною периферичною нейропатією неврологічні ознаки зникали за допомогою цього лікування. 11

Стрептозотоцин можна давати собакам у дозуванні 500 мг/м 2 кожні 2-3 тижні. Через підвищений ризик ниркового канальцевого некрозу рекомендується сольові діурези протягом 7 годин (3 години до введення препарату та 2 години після відміни препарату).

Інші несприятливі ефекти стрептозотоцину, про які повідомляється у ветеринарній літературі, включають блювоту, оборотне підвищення рівня аланінамінотрансферази (із припиненням прийому препарату) та цукровий діабет. У недавньому дослідженні двотижневого стрептозотоцину у 6 із 19 собак розвинувся цукровий діабет, що призвело до смерті або евтаназії. 12

Інгібітори тирозинкінази

Нещодавно з'явився інтерес до оцінки ефективності інгібіторів тирозинкінази, таких як фосфат тоцераніб (Palladia, pfizer.com), для собак з інсуліномою. Цей інтерес ґрунтується на дослідженнях, що оцінюють сунітиніб, людський мультицільовий інгібітор тирозинкінази, який довів свою ефективність у фазах II досліджень на людях з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. 13,14 Як анекдотично, ми відчували протипухлинну активність з фосфатом тоцеранібу у собак з інсуліномами в умовах вимірюваного захворювання.

Фоцерат тоцеранібу добре переноситься у дозі 2,75 мг/кг PO Q 48 H. Найпоширенішими побічними ефектами є шлунково-кишковий тракт (діарея, зниження апетиту, нудота), при цьому мієлосупресія та протеїнурія 15 є менш поширеними, але добре задокументованими побічними ефектами.

РЕЗЮМЕ

Інсулінома - це рідкісне злоякісне новоутворення у собак, яке може спричинити значні захворювання, судоми та смерть.

У пацієнтів часто спостерігаються клінічні ознаки, що обумовлені гіпоглікемією.
Діагностика повинна включати базовий аналіз крові та візуалізацію, щоб виключити інші причини гіпоглікемії.
Рекомендується рентгенографія грудного відділу та ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, але часто вони не приносять користі.
Двофазна КТ-ангіографія може бути найкращим візуалізаційним дослідженням для діагностики інсуліноми.
Рекомендована хірургічна операція, яка забезпечує найкращий зареєстрований час виживання.
Можливо медичне лікування зі зміною дієти, преднізолоном, діазоксидом та октреотидом.
Стрептозотоцин є розумною допоміжною хіміотерапією для пацієнтів з метастатичною або рецидивуючою інсуліномою, але є нефротоксичним, викликає цукровий діабет у деяких пацієнтів і слід застосовувати з обережністю.
Тоцераніб-фосфат офіційно не вивчався у собак з інсуліномою, але, на основі даних досліджень на людях, це може бути ефективним та добре переносимим способом лікування.

Еліза Рейсс Грант, DVM, є резидентом медичної онкології Школи ветеринарної медицини Тафтса Каммінгса. Вона отримала диплом ветеринара в Університеті Тафтса і пройшла стажування в Центрі медицини тварин Енджелла. Серед її інтересів - собача лімфома та геноміка пухлини.

Крістін Е. Берджесс, DVM, дипломат ACVIM (онкологія), є доцентом кафедри онкології в Школі ветеринарної медицини Каммінгса при університеті Тафтса. Вона отримала диплом ветеринара в Університеті Тафтса, а також пройшла стажування у лікарні для тварин VCA West Los Angeles і лікарню з онкології в Університеті Вісконсина - Медісон. Інтереси доктора Берджесса включають порівняльну онкологію з особливим інтересом до лімфоми собак.