Патофізіологія екземи

Оновлено: травень 2013 р
Спочатку опубліковано: жовтень 2007 р
Відгук: Маріо Санчес-Борхес, доктор медичних наук

всесвітня

Проф. Д-р Ульф Дарсов

Професор, доктор Кіліан Еєріх

Проф. Д-р д-р Йоханнес Рінг Департамент дерматології та алергії Biederstein, Technische Universität München
Мюнхен, Німеччина

Екзема (Е) (також звана атопічним дерматитом (АД)) - це запальне, хронічно рецидивуюче, незаразне та надзвичайно свербляче захворювання шкіри. Дискусія про патогенез цієї хвороби відображається різними назвами, які вона отримала ("свербіж Беньє", "нейродерміт", "ендогенна екзема" та ін.). Атопія є надзвичайно поширеною знахідкою у цих пацієнтів. Робоча група з номенклатури Європейської академії алергології та клінічної імунології (EAACI) запропонувала термін "синдром атопічної екземи/дерматиту" (AEDS) для цього захворювання, оскільки IgE не є обов'язковою умовою для всіх пацієнтів. Спеціальна робоча група Всесвітньої алергічної організації за 2003 р. Рекомендувала, щоб під загальним терміном дерматит екзема стала узгодженим терміном для заміни перехідного терміну синдром атопічної екземи/дерматиту (AEDS). Атопічна екзема - це екзема з яскраво вираженою асоціацією IgE

Епідеміологія та класифікація

З поширеністю 2-5% (у дітей та молодих людей приблизно 10%) атопічна екзема є однією з найбільш часто зустрічаються дерматозів. «Атопічні захворювання» E, алергічна бронхіальна астма та алергічний ринокон’юнктивіт знайомі. Багатофакторна ознака із локусами генів на декількох хромосомах була запропонована різними групами. Конкордантність АЕ у монзиготних близнюків становить 75-85%, у дизиготних близнюків 30%. Генетична схильність надає свої наслідки імунологічним та органоспецифічним чином. Крім того, фактори навколишнього середовища можуть впливати на збільшення або зменшення розвитку алергії. Перший і найважливіший крок - вплив алергену. Тривалий і часто неповний прогрес від генетичної сприйнятливості через IgE-опосередковану гіперчутливість до гіперреактивності шкіри та слизової і, нарешті, прояви алергічного захворювання, модулюється чинниками зовнішнього середовища.

У багатьох пацієнтів з екземою IgE-опосередковані алергічні реакції відіграють патофізіологічну роль. Однак є також пацієнти, у яких неспецифічні фактори, такі як подразники або психосоматичний вплив, мають найбільше значення. Тому ретельна діагностика алергії є обов’язковою для пацієнтів з Е. Клінічну значимість даної алергічної сенсибілізації слід оцінювати у кожної людини.

Симптоми та ознаки, диференціальна діагностика

Часто починаючи з клінічного ознаки, відомого як "шапка колиски" після перших 8-12 тижнів життя, хвороба поширюється на обличчя та розгинальні сторони рук та ніг малюків, демонструючи значні сочі та скоринки. Пізніше розвивається типовий преференційний малюнок при екзематозних ураженнях згинань шкіри, шиї та рук, що супроводжуються сухістю шкіри, як суб'єктивне враження, так і як вимірювана трансепідермальна втрата води. Лихенифікація є результатом подряпин і розтирань, а у дорослих це також може призвести до екзоріаційних вузликів, "форми пруріго" Е. Нові загострення часто починаються без явних симптомів, окрім посиленого свербіння (іноді локалізованого). Далі слідує еритема, папули та інфільтрація. Гострий Е гістопатологічно характеризується акантозом, гіперкератозом, паракератозом, спонгіозом, екзоцитозом та рідкісним лімфогістіоцитарним інфільтратом. Хронічні ліхеніфіковані ураження виявляють акантоз, гіперкератоз, паракератоз, щільний шкірний одноядерний інфільтрат, збільшення кількості тучних клітин і капілярів, збільшення стінок капілярів при гіперплазії ендотелію та фіброз. Однак ці особливості не є специфічними для Е. Відповідно, екзематозні висипання різного походження є основним диференціальним діагнозом для Е.

Оскільки не існує лабораторного маркера, специфічного для захворювання, виявлено, що "стигмати" та мінімальні прояви Е мають діагностичне значення. Клінічний діагноз може бути встановлений шляхом знаходження чотирьох критеріїв, перелічених у таблиці 1.

Причини та патофізіологія

Е ґрунтується на складних взаємодіях генетичних схильностей, тригерів середовища та імунної дисрегуляції. Клінічні ознаки Е багато в чому пояснюються двома основними ознаками:

Порушений епідермальний бар’єр

Глибоко порушений епідермальний бар'єр призводить до сухості шкіри як наслідок великих трансепідермальних втрат води, з одного боку, та посилює проникнення подразнюючих речовин та алергенів до шкіри з іншого боку. Порушення епідермального бар'єру може бути спричинене генетичними змінами, такими як нульові мутації гена філагрін, які сильно схильні до розвитку Е або іхтіозу. Філагрін експресується у верхніх шарах рогового шару і кодується в межах епідермального комплексу диференціації (EDC). Також інші гени EDC, такі як горнерин, можуть бути пов'язані з розвитком Е.

Окрім генетичної детермінації, епідермальна бар'єрна функція також залежить від імунної системи. Було продемонстровано, що цитокіни Th2, такі як IL-4, інгібують експресію філагріну та білків S100 і, таким чином, погіршують епідермальний бар'єр. Механічне (подряпини) або фізичне (гаряча вода, вплив УФ, потовиділення) подразнення ще більше послаблює епідермальний бар’єр.

Відхилення імунної відповіді, алергія та порушення вродженого імунітету

Е, як правило, характеризується імунною реакцією Th2 як у шкірі, так і в циркуляції. Це особливо справедливо для атопічного Е (раніше його називали зовнішнім атопічним Е), але також для інших видів Е, таких як неатопічний Е (раніше називався власним атопічним Е), алергічним контактним дерматитом та числовим або дигідротичним Е. Поширеність Th2 є частково базується на генетичній схильності (наприклад, мутації рецептора IgE або індуктора Th2 TSLP) та/або на природі антигену, що викликає імунну реакцію. Збільшення доказів свідчить про те, що, наприклад, низькомолекулярні речовини, отримані з пилку, сприяють імунній відповіді Th2.

У лімфоїдній тканині клітини Th2 індукують вироблення антитіл IgE плазматичними клітинами. Збільшення загального та алерген специфічного IgE є типовою ознакою атопічного E, навіть якщо це, швидше за все, безпосередньо не пов'язане з розвитком E у більшості випадків дорослого E. На відміну від цього, алергічні реакції типу I на IgE, специфічні для харчових алергенів, регулярно викликають E загострення у дітей раннього віку. Найпоширенішими алергенами є молоко, яйце, арахіс, соя та крупи. Ці алергії зазвичай втрачаються в шкільному віці. У дорослих субпопуляція пацієнтів Е також може реагувати загостренням на деякі алергени, найчастіше на аероалергени, такі як кліщ домашнього пилу або пилок. Тест на пластир атопії може допомогти виявити цих пацієнтів.

Пацієнти з відомим загостренням, обумовленим алергією, як правило, повинні уникати або зменшувати контакт з речовинами, що викликають. На відміну від цього, поки що жодні дані не свідчать про те, що несенсибілізовані пацієнти Е отримують користь від первинної профілактики (наприклад, дієта під час вагітності або раннього дитинства).

У шкірі клітини Th2 викликають запальну реакцію за участю тучних клітин та гранулоцитів еозинофілів. Важливо, що цитокіни Th2, такі як IL-4, IL-5 та IL-13, інгібують індукцію адекватної вродженої імунної відповіді епітеліальних клітин. Ось чому пацієнти Е виявляють меншу кількість антимікробних пептидів у шкірі, ніж, наприклад, пацієнти з псоріазом. Знижений вроджений імунітет пояснює, чому шкіру майже всіх пацієнтів з Е часто колонізують золотистим стафілококом. Існує кореляція кількості стафілоків та тяжкості Е, найімовірніше, через вивільнення екзотоксинів, таких як ентеротоксин стафілокока A/B. Також на шкірі Е регулярно виявляються інші мікроорганізми, такі як дріжджі Malassezia furfur (раніше їх називали Pityrosporum ovale або orbiculare) або вірус контагіозного молюска. Первинні інфекції вірусом простого герпесу (E herpeticum) часто важкі у хворих на атопічний Е і вимагають госпіталізації.

Окрім зниження епідермального імунітету, клітини Th2 також додатково знижують епідермальну бар'єрну функцію шляхом інгібування генів, що належать до EDC (наприклад, філагрін).

У той час як гострі ураження Е інфільтруються переважною більшістю клітин Th2, більш хронічні ураження характеризуються більш широкою імунною реакцією переважно клітин Th1, Th2 і Th22. Відповідно до цього спостереження, клінічні ознаки гострого та хронічного Е вражаюче відрізняються, але знижена епідермальна бар’єрна функція із сухістю шкіри та колонізація шкіри позаклітинними мікроорганізмами постійно спостерігаються на всіх стадіях Е.

Супутні фактори патології: подразники та психоневроімунологія

Суха шкіра зі зниженою епідермальною бар’єрною функцією викликає неспецифічну гіперчутливість шкіри до всіх видів подразнюючих факторів. Це включає речовини з подразнювальним потенціалом (наприклад, цитрусові, грубий вовняний одяг, тютюновий дим) та фізичні фактори (потовиділення, холод, спека, велике миття).

Немає сумнівів, що психологія сильно впливає на Е, і більшість пацієнтів повідомляють, що наслідки стресу загострюються. Область психоневроімунології швидко розвивається, і початкові теорії повідомляють про функціональну та морфологічну взаємодію тучних клітин, нейропептидів та нервових волокон. Також відомо, що більшість пацієнтів з Е менше реагують на β - адренергічні і більше на α - адренергічні або холінергічні подразники, що частково пояснює білий дермографізм, який спостерігається після механічної провокації шкіри.

В даний час дискутується, чи пов'язані психічні та/або психосоматичні захворювання з Е. Хоча первинні дослідження повідомляли про зв'язок із синдромом дефіциту уваги та гіперактивністю у дітей, сучасна концепція припускає, що проблеми з концентрацією у дітей можуть виникати як вторинні як наслідок постійних та агонізуючих свербіж і втрата сну. Свербіж та соціальна стигма - це також два основних пояснення, чому пацієнти Е страждають від сильно зниженої якості життя.

Збільшення продукції IgE, роль алергії

У більшості дорослих пацієнтів з АЕ були виявлені антитіла до IgE та позитивний тест Atopy Patch. Запальний інфільтрат при ураженнях АЕ в основному складається з CD4 + Т-лімфоцитів, і кореляція з активністю захворювання може бути показана пропорцією активованих та неактивованих клітин CD4 +. У ранніх ураженнях переважають клітини Th2, пізніше в більш хронічній фазі переважають клітини Th1.

Більше, ніж для інших алергічних захворювань, Е характеризується підвищеним рівнем IgE у сироватці крові. Т-клітини відіграють важливу роль у регуляції продукції IgE. Підтип Th2, що секретує цитокіни IL-4, IL-5 та IL-13, є найбільш важливим, працюючи через MHC-II та Т-клітинний рецептор, та з костимулюючими молекулами для індукції перемикання ізотипу в В-клітинах для отримання IgE . Незважаючи на те, що реакції Th2 мають вирішальне значення для запуску реакцій, при хронічних ураженнях шкіри можна спостерігати схему реакцій Th1.

Клітинно-опосередкована дисфункція

Оскільки пацієнти з Е схильні до розвитку різноманітних інфекційних захворювань грибкового, вірусного або бактеріального походження, таких як кандидоз, Е герпетик (варицеліформне виверження Капоші) або стафілококовий імпетиго, підозрюється дефект клітинного імунітету. Однак гіпотеза про меншу поширеність Т-клітинної опосередкованої контактної алергії у Е була поставлена ​​під сумнів. Більший рівень поширеності контактної алергії виявлений у пацієнтів групи Е, ніж у нормальної популяції. Навпаки, у цих пацієнтів виявляється інший спектр контактних алергенів у порівнянні з особами, у яких відсутня атопічна конституція (алергія на метал частіша; ланолін, ароматизатори тощо рідше).

Дисрегуляція вегетативної нервової системи

У відповідь на різні фармакологічні подразники значна частина пацієнтів з Е демонструє знижену α-адренергічну та підвищену β-адренергічну або холінергічну реактивність. Клінічно білий дерматографізм та деякі психосоматичні взаємодії частково можуть бути пояснені цим дисбалансом, який також породжує посилену вивільнення вазоактивних медіаторів, наприклад, гістаміну та лейкотрієнів, після відповідної стимуляції.

Харчова алергія та інша неалергічна харчова гіперчутливість

Неодноразово повідомлялося про загострення атопічного Е продуктами харчування у хворих на харчову алергію, причому переважна більшість випадків спостерігається у дітей. Це слід враховувати при лікуванні Е, коли в анамнезі є харчова алергія, або коли звичайні заходи лікування неефективні. Хоча реакції, опосередковані IgE, є найпоширенішими, неімунологічна реакція гіперчутливості до харчових добавок також може погіршити АЕ в деяких випадках. Слід провести відповідний діагноз підозри на харчову алергію.

Аероалергени

Деякі пацієнти з атопічним Е страждають загостреннями уражень шкіри після контакту з певними аероалергенами, наприклад, кліщем домашнього пилу, пилком або лупою тварин, і покращуються після застосування відповідних стратегій уникнення. У деяких пацієнтів ураження шкіри Е може бути індуковане шляхом епікутального тестування пластирів за допомогою аероалергенів, наприклад кліщ домашнього пилу. Для цієї процедури тестування запропоновано термін "тест на пластир атопії" (APT).

Шкірний бар'єр

Клінічний вигляд запалених уражень Е, що виникають на сухій шкірі, що лущиться, свідчить про порушення шкірної бар’єрної функції. Посилена трансепідермальна втрата води (TEWL) і зменшення вмісту води в шкірі є фізичними параметрами, які безпосередньо відображають цю порушену бар'єрну функцію. Бар’єрна функція підтримується роговим шаром, який утворює суцільний лист чергуються плоских лусочок, які є збагаченими білком корнеоцитами, вбудованими в міжклітинний матрикс, що складається в основному з неполярних ліпідів, які розвинулися у вигляді пластинчастих листків. Навіть незалучена шкіра пацієнтів з Е характеризується різними відмінностями в складі ліпідного складу шкіри, особливо у фракції кераміду.

Мікробна колонізація

У деяких пацієнтів з Е спостерігаються глибокі зміни шкірної флори, і визнається патогенна важливість мікробних організмів. Серед них, головна роль, мабуть, є Malassezia furfur та золотистий стафілокок. S. Aureus відповідає за відоме, дуже часто досить драматичне ускладнення Е, яке називається "імпетигінізований Е", що вимагає системного антибактеріального лікування, а крім того, S. aureus може діяти як стійкий алерген, стимулюючий вироблення антитіл IgE, або як подразник з запальна потенція при колонізації атопічної шкіри. Запальна реакція може бути викликана виробленням ентеротоксину, можливо з ефектом суперантигену. Більше 50% ізолятів S. aureus, культивованих у пацієнтів з Е, здатні продукувати ці ентеротоксини. Існує припущення, що стафілококові суперантигени, виділяючись в епідермісі, викликають помітну імунну стимуляцію. Показана здатність стафілококового ентеротоксину В викликати дерматит після нанесення на інтактну нормальну або інтактну атопічну шкіру. Ймовірно, що зменшення вродженої імунної відповіді, наприклад, зменшення утворення антимікробних пептидів, таких як дефенсини, спричиняють посилення мікробної колонізації.

Психосоматичні фактори

Ступінь тяжкості свербежу при Е була описана як безпосередньо пов’язана з тяжкістю симптомів депресії. Підсилений свербіж і потовиділення на лихеніфікованих ділянках шкіри після емоційних подразників можна зафіксувати за допомогою психофізіологічних методів. Дослідження стосунків батьків та дітей показали різні емоційні реакції хворих дітей у порівнянні з контролем. Різні дослідники повідомляли про збільшення "показників страху" в опитувальниках особистості пацієнтів з Е. Невідомо, чи вплинуть ці висновки на етіологію Е, оскільки вони також можуть бути результатом тривалого процесу подолання хронічних захворювань, що переживається пацієнтом та його сім'єю. Показано, що стресові емоційні події передують погіршенню симптомів Е, а не слідують за ними. Конфліктні ситуації у партнерів у батьків пов’язані з більш високим ризиком розвитку Е у нащадків. Подальші дослідження в галузі психонейроімунології можуть пролити світло на причини суперечливих результатів.

Концепція лікування екземи пацієнтом базується на навчанні пацієнта, метою якого є досягнення постійної співпраці між лікарем та пацієнтом у лікуванні цього хронічного захворювання, а також вирішення психологічних аспектів екземи. Програми "Школа екземи" успішно запроваджені в багатьох країнах.

Симптоматичне лікування включає часте використання пом’якшувальних засобів для відновлення порушеного епідермального бар’єру, масляні ванни та місцеве застосування зволожуючих засобів, наприклад, сечовини. Для протизапального лікування використовуються місцеві стероїди та інгібітори кальциневрину, антисептики, пов'язки з вологим обгортанням у гострих випадках та пероральні антигістамінні препарати. УФ-терапія, особливо довгохвильовий метод УФА, виявилася корисною для багатьох пацієнтів. Якщо вказано, також застосовують місцеве протигрибкове лікування (при дерматитах голови та шиї) або системні антибіотики (для лікування імпетигінізації). У важких випадках показано застосування системних імунодепресантів, наприклад, циклоспорину.

Рекомендації щодо первинної профілактики у дітей, що перебувають у групі ризику розвитку атопічних захворювань, передбачають грудне вигодовування до 4 місяців та пізнє введення твердої їжі. Рекомендації рекомендують уникати алергенів (наприклад, кліщів, домашніх тварин), хоча це область суперечок. У маніфесті Е слід уникати тригерних факторів, або можна застосовувати специфічні стратегії уникнення алергену (наприклад, зміна дієти, захист постільних речей проти алергену від домашнього пилу, виведення домашніх тварин з дому, кліматична терапія на рівні моря або великій висоті тощо). Запобігання висиханню шкіри у схильних пацієнтів кремами та пом’якшувальними засобами корисно для захисту від рецидивів захворювання. Фармакологічна профілактика шляхом періодичного використання протизапальних препаратів (стероїди, інгібітори кальциневрину) обговорюється і може бути можливою в майбутньому.

Ring, J, Ruzicka, T, Przybilla B (Eds). Довідник атопічної екземи, 2-е видання, Springer, Берлін, Нью-Йорк (2006)