База даних про рідкісні захворювання

Вроджений молочнокислий ацидоз

NORD з вдячністю вдячний Пітеру В. Стакпулу, доктору медичних наук, професору медицини, біохімії та молекулярної біології Медичного коледжу Університету Флориди за допомогу у підготовці цього звіту.

Синоніми вродженого молочнокислого ацидозу

Підрозділи вродженого молочного ацидозу

Загальна дискусія

Ознаки та симптоми

Дефіцит ферментів, що породжує вроджений молочнокислий ацидоз, може потенційно впливати на багато різних систем органів організму і, отже, призводити до широкого спектру симптомів та ознак. У той час як у деяких осіб може бути постійно підвищений рівень молочної кислоти в крові, лікворі та сечі, у інших людей може спостерігатися лише випадкове збільшення молочної кислоти, спричинене іншою хворобою, такою як інфекція, судомний приступ або астматичний напад.

У деяких дітей (особливо у дітей з важким ферментним дефектом) симптоми вродженого молочнокислого ацидозу розвиваються протягом перших годин або днів життя і можуть включати втрату м’язового тонусу (гіпотонія), млявість, блювоту та аномально прискорене дихання (тахіпное). Зрештою, стан може прогресувати, спричиняючи затримку розвитку, розумову відсталість, моторні відхилення, проблеми з поведінкою, відхилення від стану обличчя та голови і, зрештою, поліорганну недостатність. У деяких осіб, у яких хвороба зумовлена мутацією мітохондріальної ДНК, ускладнення вродженого молочнокислого ацидозу можуть не проявлятися до підліткового або дорослого віку.

Причини

Більшість випадків вродженого молочнокислого ацидозу спричинені однією або кількома успадкованими мутаціями генів усередині ДНК, розташованих в ядрі (нДНК) або в мітохондріях (мтДНК) клітин. Гени містять генетичні інструкції для клітин. Мутація - це зміна гена, розташованого в ядерній або мітохондріальній ДНК, що може спричинити захворювання. Мутації нДНК, які виникають у клітинних хромосомах, можуть успадковуватися через різні форми передачі мутації, включаючи аутосомно-рецесивний, аутосомно-домінантний або Х-зв’язаний рецесивний спадщину.

Мутації, що впливають на гени мітохондрій (мтДНК), успадковуються від матері. МтДНК, яка знаходиться в сперматозоїдах, зазвичай втрачається під час запліднення. Як результат, вся людська мтДНК походить від матері. Постраждала мати передасть мутацію всім своїм дітям, але лише її дочки передадуть мутацію своїм дітям. Мітохондрії, які знаходяться сотнями або тисячами в клітинах тіла, особливо в м'язовій та нервовій тканинах, несуть схеми регулювання виробництва енергії.

По мірі поділу клітин кількість нормальної мтДНК та мутованих мтДНК розподіляється непередбачувано між різними тканинами. Отже, мутована мтДНК накопичується з різною швидкістю між різними тканинами в однієї і тієї ж особини. Таким чином, члени сім'ї, які мають ідентичну мутацію мтДНК, можуть виявляти різноманітні різні симптоми та ознаки в різний час та різного ступеня тяжкості.

Дефіцит піруватдегідрогеназного комплексу (PDC) - це генетична мітохондріальна хвороба вуглеводного обміну, яка зумовлена мутацією нДНК. Як правило, це найчастіша причина біохімічно підтверджених випадків вродженого лактоацидозу. Дефіцит PDC може успадковуватися як аутосомно-рецесивний або X-зв’язаний рецесивний ознака.

Генетична інформація міститься у двох типах ДНК: ядерна ДНК (нДНК) міститься в ядрі клітини і успадковується від обох біологічних батьків. Мітохондріальна ДНК (mtDNA) міститься в мітохондріях клітин і успадковується виключно від матері дитини.

Генетичні захворювання внаслідок мутацій (зміни генетичної інформації) в нДНК клітини визначаються двома генами, один отриманий від батька, а другий від матері. Рецесивні генетичні розлади виникають, коли людина успадковує дві копії аномального гена за однією ознакою, по одній від кожного з батьків. Якщо особа успадковує один нормальний ген та один ген хвороби, людина буде носієм захворювання, але зазвичай не проявляє симптомів. Ризик для двох батьків-носіїв передати змінений ген і мати уражену дитину становить 25% з кожною вагітністю. Ризик мати дитину, яка є носієм, як батьки, становить 50% з кожною вагітністю. Шанс для дитини отримати нормальні гени від обох батьків становить 25%. Ризик однаковий для чоловіків та жінок.

Домінуючі генетичні порушення виникають, коли для виникнення певної хвороби необхідна лише одна копія аномального гена. Аномальний ген може успадковуватися від будь-якого з батьків або може бути результатом нової мутації (зміни гена) у ураженої особи. Ризик передачі аномального гена від постраждалого батька потомству становить 50% для кожної вагітності. Ризик однаковий для чоловіків та жінок.

Хен-зчеплені генетичні розлади - це стани, спричинені аномальним геном у Х-хромосомі та проявляються здебільшого у чоловіків. Жінки, у яких змінений ген присутній в одній із їх Х-хромосом, є носіями цього розладу. Самки-носії зазвичай не проявляють симптомів, оскільки жінки мають дві Х-хромосоми, і лише одна несе змінений ген. У чоловіків є одна Х-хромосома, яка успадковується від їх матері, і якщо самець успадковує Х-хромосому, що містить змінений ген, він розвине захворювання.

Жінки-носії Х-зчепленого розладу мають 25% шансів при кожній вагітності мати дочку-носія, як вони самі, 25% шансів мати дочку, яка не є носієм, 25% шансів мати сина, ураженого цією хворобою, і 25% шансів мати сина без ураження.

Якщо самець з Х-зв’язаним розладом здатний розмножуватися, він передасть змінений ген усім своїм дочкам, які будуть носіями. Самець не може передавати X-зчеплений ген своїм синам, оскільки чоловіки завжди передають свою Y-хромосому замість X-хромосоми нащадкам чоловічої статі..

Хоча генетичні мітохондріальні захворювання є найпоширенішими причинами вродженого молочнокислого ацидозу, додаткові стани, які є при народженні, можуть призвести до порушення. Сюди входять дефіцит біотину, бактеріальна інфекція в крові або тканинах організму (сепсис), певні типи захворювань зберігання глікогену, синдром Рейє, синдром короткої кишки, печінкова недостатність, дефект серця або судин, що призводить до дефіциту кількість кисню, що надходить до тканин організму (гіпоксія) та бактеріальний менінгіт (що спричиняє підвищений вміст молочної кислоти в лікворі).

Постраждале населення

Вроджений молочнокислий ацидоз вражає чоловіків і жінок у однаковій кількості. Точна частота вродженого молочнокислого ацидозу невідома. За однією оцінкою, в США захворюваність становить 250-300 живонароджених на 1000 на рік. Однак цілком ймовірно, що багато випадків виявляються недіагностованими або неправильно діагностованими, що ускладнює визначення справжньої частоти вродженого лактоацидозу серед загальної популяції.

Супутні розлади

Діагностика

Діагноз вродженого молочнокислого ацидозу ставиться на основі виявлення характерних симптомів, детальної історії хвороби, ретельної клінічної оцінки та різноманітних спеціалізованих тестів. Аналізи крові та спинномозкової рідини можуть виявити певні висновки, пов’язані з вродженим молочнокислим ацидозом, такі як підвищений рівень лактату. Дефіцит ферменту можна діагностувати за допомогою тестів, проведених у лейкоцитах або в клітинах шкіри або м’язів, отриманих під час біопсії.

Стандартна терапія

Лікування
Немає перевіреного лікування будь-якого вродженого молочнокислого ацидозу, який обумовлений генетичною мітохондріальною хворобою. Тому лікування спрямоване на специфічні симптоми та ознаки, які є у кожної людини. Вітаміни та деякі супутні фактори (наприклад, карнітин та кофермент Q) часто вводять пацієнтам із вродженим молочнокислим ацидозом, проте немає жодних доказів ефективності таких засобів, за винятком надзвичайно рідкісних випадків дефіциту PDC, які реагують на високі дози тіамін.

Протягом багатьох років у пацієнтів з дефіцитом PDC використовуються так звані "кетогенні" дієти, що містять дуже багато жирів і дуже мало вуглеводів, про корисні ефекти, про які повідомляється в науковій літературі. Однак довгострокова безпека та ефективність кетогенних дієт не вивчались суворо.

Дихлорацетат (DCA) досліджували як потенційну терапію для осіб із вродженим молочнокислим ацидозом. Різні дослідження показали, що препарат добре переноситься дітьми та призводить до зниження рівня молочної кислоти у багатьох пацієнтів з різними причинами вродженого лактоацидозу. Однак клінічна користь хронічного лікування DCA для будь-якого типу вродженого лактоацидозу ще не продемонстрована контрольованими клінічними випробуваннями. Крім того, було показано, що препарат погіршує або викликає оборотні пошкодження периферичних нервів у деяких осіб із вродженим лактоацидозом, особливо у підлітків старшого віку та дорослих. Однак останні дослідження вказують на те, що цей потенційний побічний ефект може бути пом’якшений або запобігти обережним дозуванням на основі конкретного генотипу людини.

Додаткова терапія для осіб з вродженим молочнокислим ацидозом спрямована на специфічні ускладнення, такі як протисудомні ліки (протисудомні засоби) при нападах. Генетичне консультування може бути корисним для постраждалих людей та їх сімей, залежно від основної причини вродженого лактоацидозу.

Слідчі терапії

Інформація про поточні клінічні випробування розміщується в Інтернеті за адресою www.clinicaltrials.gov. Усі дослідження, які отримують державне фінансування США, а деякі з них підтримуються приватною промисловістю, розміщені на цьому веб-сайті уряду.

Для отримання інформації про клінічні випробування, що проводяться в клінічному центрі NIH в Бетесді, штат Медіка, зверніться до бюро з питань набору пацієнтів NIH:
Безкоштовно: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Електронна адреса: [електронна пошта захищена]

Для отримання інформації про клінічні випробування, що фінансуються приватними джерелами, звертайтесь
www.centerwatch.com

Для отримання інформації про клінічні випробування, проведені в Європі, звертайтесь:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Зверніться за додатковою інформацією про вроджений лактоацидоз:
Пітер В.Стекпул, доктор філософії, доктор медичних наук
Професор медицини, біохімії та молекулярної біології
Медичний коледж
П.О. Коробка 100226
Університет Флориди
Гейнсвілль, Флорида 32610
Телефон: 352-273-9599
Факс: 352-273-9013

Ресурси

Ресурси вродженого молочного ацидозу

Підтримуючі організації

Довіра до підтримки молочного ацидозу
- 1А Уітлі Клоуз
- Чешир, CW10 0NQ, Великобританія
- Телефон: 160683719
NIH/Національний інститут неврологічних розладів та інсульту
- П.О. Графа 5801
- Бетесда, MD 20824
- Телефон: (301) 496-5751
- Безкоштовно: (800) 352-9424
- Веб-сайт: http://www.ninds.nih.gov/

Список літератури

ПІДРУЧНИКИ
Clarke JTR, Ed. Клінічне керівництво щодо спадкової хвороби метаболізму. Кембридж, Массачусетс: Cambridge University Press; 2006: 213-214.

Stacpoole PW. Вроджені молочні кислоти. Посібник з рідкісних розладів NORD. Філадельфія, Пенсільванія: Ліппінкотт Вільямс і Вілкінс; 2003: 462-464.

Menkes JH, Pine Jr JW та ін. Видання Підручник дитячої неврології. 5-е видання Балтімор, доктор медичних наук: Williams & Wilkins; 1995: 853-856.

СТАТТІ ЖУРНАЛУ
Patel KP, O’Brien TW, Subramony SH, Shuster J, Stacpoole PW. Спектр дефіциту комплексу піруватдегідрогенази: клінічні, біохімічні та генетичні особливості у 371 пацієнта. Mol Genet Metab. 2012; 105 (1): 34-43.

Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger R, et al. Оцінка тривалого лікування дітей з вродженим молочнокислим ацидозом дихлорацетатом. Педіатрія. 2008; 121: e1223-e1228.

Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, et al. Контрольоване клінічне випробування дихлорацетату для лікування вродженого лактоацидозу у дітей. Педіатрія. 2006; 117: 1519-1531.

ІНТЕРНЕТ
Ганнерсон К.Дж. Молочнокислий ацидоз. http://emedicine.medscape.com/article/167027-overview Оновлено: 06 березня 2017 р. Доступ 5 березня 2018 р.

Роки опубліковані

Інформація в базі даних про рідкісні захворювання NORD призначена лише для навчальних цілей і не призначена для заміни рекомендацій лікаря або іншого кваліфікованого медичного працівника.

Зміст веб-сайту та баз даних Національної організації з рідкісних розладів (NORD) захищено авторським правом і не може відтворюватися, копіюватися, завантажуватися або розповсюджуватися будь-яким чином для комерційних або публічних цілей без попереднього письмового дозволу та схвалення NORD . Фізичні особи можуть надрукувати одну друковану копію окремої хвороби для особистого користування за умови, що вміст не модифікований та включає авторські права NORD.

Національна організація з рідкісних розладів (NORD)
Пр. Кеносія, 55, Данбері, КТ 06810 • (203)744-0100