База даних про рідкісні захворювання

Сімейна гіперхолестеринемія

NORD з вдячністю відзначає Джошуа В. Ноулза, доктора медицини, доктора медицини, лікаря Стенфордського центру спадкових серцево-судинних захворювань та головного медичного радника, Фонд FH, Ханну Ванд, MS, LCGC, генетичного радника, Стенфордський центр спадкових серцево-судинних захворювань та Ханну Ісон, MS, LCGC, генетичний радник, Стенфордський центр спадкових серцево-судинних захворювань, за допомогу у підготовці цього звіту.

Синоніми сімейної гіперхолестеринемії

аутосомно-домінантна гіперхолестеринемія
FH
гіперліпопротеїнемія, тип IIA
Сімейна гіперхолестеринемія, пов'язана з LDLR, аутосомно-домінантна
Сімейна гіперхолестеринемія, пов’язана з APOB, аутосомно-домінантна
Пов’язана з PCSK9 сімейна гіперхолестеринемія, аутосомно-домінантна

Підрозділи сімейної гіперхолестеринемії

гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія
гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Загальна дискусія

Резюме

Сімейна гіперхолестеринемія (FH) - це діагноз, який стосується осіб з дуже суттєво підвищеним ліпопротеїном низької щільності (ЛПНЩ) (ЛПНЩ-С) або "поганим холестерином" та підвищеним ризиком раннього виникнення ішемічної хвороби серця, якщо її недостатньо лікувати. Найчастіше люди мають гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (HeFH), спричинену одним варіантом ДНК (зміною) для FH, який вони успадкували від одного (ураженого) батька. У рідкісних випадках людина може мати гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію (HoFH), спричинену наявністю двох причинних варіантів ДНК FH, де один варіант успадковується від кожного (ураженого) батька. Особи з HoFH, як правило, мають більш важку форму захворювання. Для цілей цього звіту "FH" буде посилатися на HeFH, якщо не зазначено інше.

FH є одним з найпоширеніших генетичних захворювань і вражає приблизно 1 із 250 осіб. Для діагностики ФГ було розроблено кілька стандартизованих критеріїв, включаючи Голландську мережу ліпідних клінік, Саймона Брума та діагностичні критерії MEDPED. Діагноз FH може бути поставлений за будь-якими критеріями. Оцінюючи когось на рівень СГ, важливо виключити вторинні причини підвищеного рівня ЛПНЩ. Якщо ДНК-тестування проводиться за особою, яка відповідає клінічним критеріям для FH, більшість виявлять патогенний варіант в одному з трьох відповідних генів (LDLR, APOB та PCSK9).

У 20-30% осіб, які відповідають клінічним критеріям FH, стандартне клінічне генетичне тестування може бути негативним у людей через такі причини, як технічні обмеження (наприклад, клінічна чутливість поточної технології) або причинно-наслідкові гени, які ще не виявлені. Отже, негативний результат генетичного тесту FH не виключає діагнозу FH, але може знизити підозру щодо FH в тих випадках, коли діагноз FH незрозумілий. Існують нові дані про альтернативні генетичні причини клінічної презентації ФГ, включаючи дуже високе полігенне навантаження (див. Розділ «Пов’язані розлади»), які слід враховувати.

Наявність ФГ значно збільшує ризик затвердіння артерій (атеросклероз), що може призвести до інфарктів, інсультів та інших судинних захворювань. У нелікованих осіб із ФГ у 20 разів збільшується ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС). У нелікованих чоловіків 50-річний ризик серцевого нападу, що не призвів до летального результату або смертельного результату (блокування коронарних артерій), до 50 років; неліковані жінки мають віковий ризик 30% у віці до 60 років. Якщо присутній один або кілька інших факторів ризику розвитку ІХС, особливо куріння сигарет або цукровий діабет, ризик розвитку симптоматичної ІХС ще більший.

FH піддається лікуванню, а пов'язані із цим серцево-судинні захворювання в основному можна запобігти за допомогою раннього та інтенсивного лікування із застосуванням статинів, додаткових препаратів та інших засобів. Інші нестатинові ліки включають інгібітори PCSK9, езетиміб та бемпедоєву кислоту. Це ефективні методи лікування для осіб із ФГ, у яких постійно підвищений рівень ЛПНЩ, незважаючи на лікування терапією статинами, що максимально переноситься.

Рання ідентифікація та лікування осіб з FH є ключовим фактором запобігання серцево-судинним захворюванням. Недостатня діагностика FH є проблемою у більшості країн, оскільки високий рівень холестерину може бути невидимою та невизначеною проблемою, доки не призведе до ішемічної хвороби. Коли особу з FH ідентифікують, важливо визначити інших постраждалих членів сім'ї за допомогою "каскадного скринінгу" або "сімейного скринінгу". Члени сім'ї, які ще не виявляли серцево-судинних симптомів і які пройшли належне лікування, швидше за все, житимуть нормально. Без належного скринінгу сім’ї члени сім’ї не виявлять дуже високого рівня холестерину і ризикують отримати ІХС на ранніх стадіях. Люди, які страждають на ФГ, часто мають сильну сімейну історію передчасних ІХС (чоловіки 400 мг/дл. Тяжкі судинні захворювання, включаючи ІХС та аортальний стеноз, часто спостерігаються у підлітковому віці. Без дуже агресивного лікування, включаючи аферез ЛПНЩ і HoFH певних ліків, смертність є загальною до 30 років.

Вступ

Ознаки та симптоми

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Люди з FH мають дуже високий рівень LDL-C з народження. У дітей рівень ЛПНЩ зазвичай становить> 160 мг/дл, але може бути нижчим, а у дорослих рівень ЛПНЩ зазвичай> 190 мг/дл. Цей дуже високий рівень ЛПНЩ є токсичним для організму і з часом викликає атеросклероз в артеріях. Для осіб з FH вплив підвищеного рівня ЛПНЩ починається з народження. Якщо це не лікувати, це може призвести до передчасних ІХС, цереброваскулярних захворювань, захворювань периферичних судин та/або інших серйозних станів.

Найбільш поширеною є ІХС через атеросклеротичний наліт в артеріях, що постачають серце (атеросклероз), що може призвести до болю в грудях або дискомфорту (стенокардія), інфаркту (інфаркт міокарда) або раптової смерті. Люди, які не отримували лікування FH, мають приблизно в 10-20 разів підвищений ризик розвитку ІХС. За оцінками, 1 з 10 осіб із серцевим нападом у молодому віці (160 мг/дл на момент серцевого нападу.

Рідше зустрічаються цереброваскулярні захворювання, захворювання периферичних судин та аневризма аорти. Цереброваскулярні захворювання можуть виникнути через накопичення холестерину в артеріях, що постачають мозок, що може спричинити інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Хвороби периферичних судин зумовлені накопиченням холестерину в артеріях, що забезпечують ноги, що може спричиняти біль під час ходьби, що полегшується спокоєм (кульгавість) і найсильнішим - біль у спокої або критична відсутність кровотоку.

Позасудинні клінічні особливості ФГ

Ксантоми - це тверді вузлики, спричинені накопиченням холестерину в результаті дуже високого рівня ЛПНЩ. Найбільш поширеними місцями є ахіллове сухожилля та сухожилля у верхній частині рук (рідше). Ксантоми ахілесового сухожилля можуть викликати тендиніт, запалення сухожилля, яке може розірватися або розірватися. Ксантоми сухожиль спостерігаються у фенотипі 400 мг/дл (> 10 ммоль/л), що нагадує HoFH, тоді як гетерозиготи мають нормальний рівень ЛПНЩ.

4.) Сімейна комбінована гіперліпідемія (FCHL), що призводить до підвищеного рівня ЛПНЩ і тригліцеридів. Хоча FCHL є складним полігенним розладом, гетерозиготні патогенні варіанти APOB (різні, ніж ті, що викликають FH), та USF1 (пов'язані з аутосомно-домінантним успадкуванням) є причинними у меншості сімей.

5.) Ліпопротеїн а (Lp (a)) - це холестериноподібна частинка, яка при підвищенні (> 30 мг/дл) збільшує ризик передчасного розвитку ІХС. Рівні Lp (a) в основному генетично обумовлені і успадковуються за аутосомним кодомінантним малюнком. Особи зі значно підвищеним рівнем Lp (a) можуть виявляти сімейну історію, яка імітує історію людини з FH, навіть якщо рівень LDL-C є нормальним. Особи з FH та підвищеним Lp (a) мають особливо підвищений ризик передчасної ішемічної хвороби.

Діагностика

СГ слід розглядати у нелікованої дитини з ХС ЛПНЩ вище 160 мг/дл або з ЛПНЩ вище 130 мг/дл та позитивною сімейною історією ФГ або передчасними захворюваннями серця. У дорослих, які не отримували лікування, рівень ЛПНЩ вище 190 мг/дл, особиста та/або сімейна історія ранньої ІХС, фізичні ознаки, такі як ті, що описані в розділі «Симптоми, або родич, який, як відомо, мають ФГ, повинні збільшити підозру щодо ФГ

Як тільки людині діагностують FH (з використанням або без використання ДНК-тестування), рекомендується процес, який називається «каскадним скринінгом», «каскадним тестуванням» або «сімейним скринінгом» (тестування найближчих родичів, поступово). виявити тих, хто страждає FH до появи симптомів, щоб можна було розпочати раннє та інтенсивне лікування та запобігти захворюванню та смерті. Якщо виявлено патогенний варіант, ризик у родичів пацієнта першого ступеня (батьків, брата, сестру, дитину) та, коли це необхідно, більш віддалених родичів можна отримати за допомогою тестування ДНК шляхом відстеження зміненого гена через сім’ю. Якщо тестування ДНК не проводиться, можна застосувати інший варіант каскадного скринінгу за допомогою тесту на холестерин. Показано, що каскадний скринінг будь-яким способом є ефективним для пошуку пацієнтів з ФГ, які не отримували належного лікування. Генетичний консультант може допомогти родині в цьому процесі. (http://www.nsgc.org/page/find-a-gc-search)

У численних дослідженнях було показано, що каскадний скринінг є економічно ефективним і рекомендований Національним інститутом охорони здоров’я та клінічної досконалості (NICE) у Великобританії. Управління геноміки громадського здоров’я при центрах з контролю та профілактики захворювань вважає каскадне обстеження родичів хворих на ЗГ «заявкою рівня 1», що означає, що є вагомі докази того, що впровадження запобіжить хворобам і врятує життя.

HoFH легко ідентифікувати у немовлят та дітей раннього віку за наявністю плоских ксантом, аркусу рогівки та надзвичайно високого загального вмісту та рівня ЛПНЩ; LDL-C зазвичай перевищує 400 мг/дл. Батьки є "облігатними гетерозиготами", які, як вважають, мають HeFH, доки не буде доведено протилежне.

Клінічне тестування та обробка

Оцінки після первинного діагнозу

Щоб встановити ступінь захворювання та потреби людини з діагнозом FH, рекомендується наступне оцінювання у дорослих та дітей:
• Значення ліпідів до лікування
• Рівні ліпопротеїну (а), коли це можливо, оскільки ліпопротеїн (а) є додатковим фактором ризику розвитку ІХС
• Виключення супутніх захворювань (хвороби нирок, неконтрольований гіпотиреоз, гострий інфаркт міокарда, інфекція), які можуть впливати на показники ліпідів
• Ліпідна панель, що включає загальний холестерин (ТК), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ-ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ-ЛПВЩ) та тригліцериди
• Консультація спеціаліста з ліпідів або клініциста, який має досвід у галузі ЗГ
• Медична генетика або консультація щодо генетичного консультування

У дітей у деяких рекомендаціях рекомендовані неінвазивні методи візуалізації (наприклад, вимірювання товщини сонної інтима-середовища), які допомагають приймати рішення щодо лікування.

Стандартна терапія

Лікування
Лікування FH зосереджено на зниженні рівня LDL-C з метою зменшення ризику розвитку атеросклеротичної хвороби серця.

Дорослі з FH

Зміни в харчуванні, такі як обмеження насичених жирів та виведення жирів, мають значний вплив на зниження рівня холестерину. Зниження рівня холестерину в їжі та збільшення розчинної клітковини також корисні. Дієта повинна складатися в основному з овочів, цільних фруктів і зерен, горіхів і бобових. Морепродукти, нежирна птиця та молочні продукти з низьким вмістом жиру є найкращими джерелами тваринного білка. Втрата ваги та аеробні вправи мають помірний вплив на рівень холестерину, але можуть допомогти знизити артеріальний тиск і рівень цукру в крові, а отже, ризик серцево-судинних захворювань.

Ліки, що знижують рівень холестерину

Для отримання інформації про клінічні випробування, що фінансуються приватними джерелами, в основному звертайтесь:
www.centerwatch.com

Для отримання додаткової інформації про клінічні випробування, проведені в Європі, звертайтесь:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Підтримуючі організації

Американська асоціація серця
- 7272 Грінвілл-авеню
- Даллас, Техас 75231
- Телефон: (214) 784-7212
- Безкоштовно: (800) 242-8721
- Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
- Веб-сайт: http://www.heart.org
Фонд FH
- 959 Східна горіхова вулиця
- Люкс 220
- Пасандена, Каліфорнія 91106
- Телефон: (626) 583-4674
- Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
- Веб-сайт: http://www.thefhfoundation.org
Інформаційний центр про генетичні та рідкісні хвороби (GARD)
- Поштовий ящик 8126
- Гейтерсбург, MD 20898-8126
- Телефон: (301) 251-4925
- Безкоштовно: (888) 205-2311
- Веб-сайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
Міжнародний фонд FH
- Суд Сент-Ендрюса
- Веллінгтон вул.
- Оксфордшир, OX9 3WT
- Телефон: 01235531203
- Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
- Веб-сайт: http://www.fh-foundation.org
NIH/Національний інститут серця, легенів і крові
- П.О. Коробка 30105
- Бетесда, MD 20892-0105
- Телефон: (301) 592-8573
- Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
- Веб-сайт: http://www.nhlbi.nih.gov/

Список літератури

СТАТТІ ЖУРНАЛУ
Fahed AC та ін. Ризик інфаркту міокарда у носіїв сімейних мутацій гіперхолестеринемії змінюється загальним варіантом генетичного фону або дотриманням здорового способу життя. Тираж 2019; 140. Додаток 1: A15044-A15044.

Луйрінк І.К. та ін. 20-річне спостереження за статинами у дітей із сімейною гіперхолестеринемією. N Engl J Med 2019; 381: 1547-1556.

Сараджу А та Ноулз JW. Генетичне тестування та оцінки ризику: вплив на сімейну гіперхолестеринемію. Межі в серцево-судинній медицині 2019; 6: 5.

Сінгх А та ін. Сімейна гіперхолестеринемія серед молодих людей з інфарктом міокарда ". Журнал Американського коледжу кардіологів 2019; 73,19: 2439-2450.

Sturm AC та ін. Клінічно-генетичне тестування на сімейну гіперхолестеринемію: наукова експертна група JACC. Журнал Американського коледжу кардіологів 2018; 72,6: 662-680.

Абуль-Гусн Н.С. та ін. Генетична ідентифікація сімейної гіперхолестеринемії в рамках єдиної системи охорони здоров’я США. Наука 2016; 354,6319: aaf7000.

Degoma EM та ін. Прогалини в лікуванні у дорослих із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією в США: дані реєстру CASCADE-FH. Тираж: Генетика серцево-судинної системи 2016; 9,3: 240-249.

Хера А.В. та ін. Діагностичний вихід та клінічна корисність секвенування сімей сімейної гіперхолестеринемії у пацієнтів з важкою гіперхолестеринемією. Журнал Американського коледжу кардіологів 2016 р .; 67,22: 2578-2589.

Wiegman A, Gidding SS, Watts GF та ін. Сімейна гіперхолестеринемія у дітей та підлітків: здобуття десятиліть життя шляхом оптимізації виявлення та лікування. Eur Heart J. 2015 21 вересня; 36 (36): 2425-37. doi: 10.1093/eurheartj/ehv157. Epub 2015 25 травня.

Knowles JW, O’Brien EC, Greendale K, et al. Зменшення тягаря захворювань та смерті від сімейної гіперхолестеринемії: заклик до дії. Am Heart J. 2014 грудня; 168 (6): 807-11. doi: 10.1016/j.ahj.2014.09.001. Epub 2014 16 вересня.

Штурм, AC. Роль генетичних консультантів для пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією. Curr Genet Med Rep.2014, 2: 68-74.

Raal FJ та Santos RD. Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія: сучасні перспективи діагностики та лікування. Атеросклероз. 2012; 223: 262-8.

Блом, діджей. Сімейна гіперхолестеринемія. S Afr Fam Pract. 2011; 53 (1): 11-18.

Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al. Резюме. Сімейна гіперхолестеринемія: скринінг, діагностика та ведення педіатричних та дорослих пацієнтів. J Clin Lipidology. 2011; 5: 133-40.

Квітерович П.О. молодший Клінічні наслідки молекулярної основи сімейної гіперхолестеринемії та інших спадкових дисліпідемій. Тираж. 2011; 123: 1153-1155.

Нед Р.М. та Сійбрандс Е. Каскадний скринінг на сімейну гіперхолестеринемію (FH). PloS Curr. 2011; 3: RRN 1238.

Lughetti l, Bruzzi P, Predieri B. Оцінка та лікування гіперліпідемії у дітей та підлітків. Curr Opin Pediatr. 2010; 22: 485-93.

McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, Hayman LL, Daniels SR. Медикаментозна терапія ліпідних аномалій високого ризику у дітей та підлітків: наукова заява Американської асоціації серця щодо атеросклерозу, гіпертонії та ожиріння у молодіжному комітеті, Ради серцево-судинних захворювань у молодих, при Раді з питань серцево-судинної сестри Тираж. 2007; 115: 1948-1967.

Експертна група з виявлення, оцінки та лікування високого рівня холестерину в крові у дорослих: Резюме третього звіту Національної освітньої програми з холестерину (NCEP) Експертна група з виявлення, оцінки та лікування високого рівня холестерину в крові у дорослих (Група лікування дорослих III ). ДЖАМА. 2001; 285 (19): 2486-97.

Гольдштейн JL, Браун MS. Четверка холестерину. Наука. 2001; 292 (5520): 1310-1312.

ІНТЕРНЕТ
Youngblom E, Pariani M, Knowles JW. Сімейна гіперхолестеринемія. 2 січня 2014 р. [Оновлено 2016 р. 8 грудня]. У: Адам М.П., Ardinger HH, Pagon RA та ін., Редактори. GeneReviews® [Інтернет]. Сіетл (Вашингтон): Вашингтонський університет, Сіетл; 1993-2020. Доступно з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/ Доступ 20 травня 2020 р.

Дізнайся про свої ліпіди - Інформація про пацієнта від Фонду Національної ліпідної асоціації. http://www.learnyourlipids.com/ Доступ 20 травня 2020 р.

Kindt I, O’Brien EC, Marquess M, Greendale K, Wilemon K and Knowles JW Proceedings of the Initiagural Familial Hypercholesterolemia Foundation's Initiagural Familial Hypercholesterolemia Summit: Awareness to Action. 17 березня 2014 р. Https://thefhfoundation.org/proceedings-fh-foundations-inaugural-familial-hypercholesterolemia-summit-awareness-action Доступ 20 травня 2020 р.

Medline Plus - Національна медична бібліотека США, Національний інститут охорони здоров'я. Сімейна гіперхолестеринемія. 5/16/2018. https://medlineplus.gov/ency/article/000392.htm Доступ 20 травня 2020 р.

Роки опубліковані

Інформація в базі даних про рідкісні захворювання NORD призначена лише для навчальних цілей і не призначена для заміни рекомендацій лікаря або іншого кваліфікованого медичного працівника.

Зміст веб-сайту та баз даних Національної організації з рідкісних розладів (NORD) захищено авторським правом і не може відтворюватися, копіюватися, завантажуватися або розповсюджуватися будь-яким чином для комерційних або публічних цілей без попереднього письмового дозволу та схвалення NORD . Фізичні особи можуть надрукувати одну друковану копію окремої хвороби для особистого користування за умови, що вміст не модифікований та включає авторські права NORD.

Національна організація з рідкісних розладів (NORD)
Пр. Кеносія, 55, Данбері, КТ 06810 • (203)744-0100