Поточні фокуси в патологіях ліпідів у сироватці крові у хворих на діаліз

Тецуо Шодзі, доктор медичних наук, доктор філософії

поточні

Кафедра геріатрії та судинної медицини

Вища медична школа міського університету Осаки

1-4-3 Asahi-machi, Abeno-ku, Osaka 545-8585 (Японія)

Статті, пов’язані з "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Електронна пошта

Анотація

Передумови: Дисліпідемія є поширеним метаболічним ускладненням у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок і виявляється як зміна концентрації ліпопротеїдів у сироватці крові. Короткий зміст: Нещодавно були описані інші особливості ліпідних відхилень, такі як зміни поліненасичених жирних кислот n-3 у сироватці крові, метаболізм холестерину (частка синтезу печінки та кишкового всмоктування) та дисфункціональний ліпопротеїн високої щільності. Ключові повідомлення: Оскільки аномалії цих нових аспектів передбачають несприятливі результати у популяціях гемодіалізу, вони можуть бути корисними для розшарування ризику пацієнтів, а також можуть бути новими цілями для профілактики.

Вступ

Пацієнти з хронічною хворобою нирок (ХБН), особливо ті, хто лікується гемодіалізом, мають підвищений ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ). Дисліпідемія часто спостерігається при ХХН і є важливим фактором ризику розвитку атеросклерозу та атеросклеротичної серцево-судинної хвороби при ХХН [1].

Аномалії ліпідів зазвичай оцінюють шляхом вивчення збільшення або зменшення індивідуальної концентрації ліпопротеїдів, і ми розуміємо такі зміни як результат зміненого метаболізму ліпопротеїдів. Наприклад, печінкова секреція ліпопротеїдів дуже низької щільності збільшується у тих, хто страждає важкою протеїнурією. На відміну від цього, у пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігається порушення катаболізму ліпопротеїдів дуже низької щільності в периферичній тканині, а також накопичення ліпопротеїдів середньої щільності через зниження рівня печінкової ліглідози тригліцеридів. Діагноз дисліпідемії та багато клінічних вказівок щодо лікування дисліпідемії засновані на рівні ліпідів та ліпопротеїдів у сироватці крові.

Однак стає зрозумілішим, що деякі порушення рівня ліпідів та ліпопротеїдів у сироватці крові важко виявити за допомогою звичайної ліпідної панелі, але вони можуть бути тісно пов'язані з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань у хворих на ХХН. У цій статті ми розглядаємо три теми: профіль поліненасичених жирних кислот n-3 у сироватці крові (PUFA), метаболізм холестерину (синтез печінки та кишкове всмоктування) та дисфункціональний ліпопротеїн високої щільності (HDL).

Зміни в сироватковому профілі PUFA при ХХН та його асоціації із ССЗ

Що таке ПНЖК?

Ліпопротеїни складаються з білків, які називаються аполіпопротеїнами, та ліпідів, таких як фосфоліпіди та нестерифікований холестерин на поверхні, та тригліцеридів та етерифікованих холестеринів, розташованих в ядрі ліпопротеїдів. Одна молекула естерифікованого холестерину має одну молекулу жирних кислот, пов’язаних ефірним зв’язком, а фосфоліпіди та тригліцериди мають дві та три молекули жирних кислот на молекулу відповідно. Неестерифікована форма жирних кислот називається неестерифікованими жирними кислотами або вільними жирними кислотами, і вони в циркуляції зв’язуються з альбуміном. Відмінності жирних кислот у фосфоліпідах клітинної мембрани можуть впливати на фізико-хімічні та біологічні властивості клітинних мембран та клітинну діяльність.

Жирні кислоти класифікуються за кількістю ненасичених зв’язків (подвійних зв’язків) у їх вуглецевих ланцюгах на насичені жирні кислоти, мононенасичені жирні кислоти та ПНЖК. Останні класифікуються на n-3 (ω3) та n-6 (ω6) PUFA за розташуванням ненасичених зв’язків [2]. ПНЖК в клітинних мембранах метаболізуються циклооксигеназою, що продукує простагландини, або ліпоксигеназою, яка генерує лейкотрієни, відомі як ліпідні медіатори, пов’язані із запаленням. Ці ліпідні медіатори, отримані з арахідонової кислоти (AA, n-6), як правило, є запальними, тоді як ті, що містять ейкозапентаенову кислоту (EPA), n-3 PUFA, менш запальні або протизапальні. Докозагексаєнова кислота (DHA), інший ПНЖК n-3, також є попередником протизапальних ліпідних медіаторів, таких як резольвін та протектин. Отже, баланс між n-3 ПНЖК та АА є потенційним регулятором запальних процесів, які можуть впливати на ризик ССЗ.

Багато епідеміологічних досліджень показали, що ЕРА та ДГК, яких багато в риб'ячому жирі, обернено пов'язані з ризиком ССЗ у загальній популяції. Крім того, рандомізовані контрольовані випробування (РКИ) дають докази того, що введення ЕРА [3], самостійно або в поєднанні з ДГК, зменшує ризик ССЗ відповідно в Японії та європейських країнах. Слід зазначити, що заміна насиченої жирної кислоти лінолевою кислотою n-6 PUFA підвищує ризик смертності від усіх причин та серцево-судинної системи у пацієнтів з ішемічною хворобою серця [4].

Нещодавні висновки щодо ПНЖК при ХХН

Нещодавнє дослідження показало, що профіль сироваткового ПНЖК був змінений і що він передбачав ризик ССЗ у пацієнтів на гемодіалізі [5]. Порівняно зі здоровими суб'єктами контролю, пацієнти на гемодіалізі демонстрували нижчі значення співвідношень EPA/AA, DHA/AA та (EPA + DHA)/AA у сироватці крові. У когорті гемодіалізу ризик розвитку серцево-судинних захворювань під час 5-річного спостереження у пацієнтів із найнижчим (EPA + DHA)/АА в квартилі був у 2 рази більшим, ніж у найвищому квартилі.

В даний час механізми зниження співвідношення ПНЖК/АА в сироватці крові у пацієнтів на гемодіалізі незрозумілі. Це може бути пов’язано зі зміною дієти. Можливо, пацієнти на діалізі частіше обирають м’ясо, ніж рибу, в обмеженому діапазоні обмеження дієтичних білків. Іншим поясненням може бути порушення регуляції внутрішнього обміну жирних кислот, спричинене уремією. Пацієнти із цукровим діабетом 2 типу мають сироватковий профіль PUFA, подібний до профілю хворих на гемодіалізі, і відомо, що вони демонструють більш високе співвідношення АА до дигомо-γ-лінолевої кислоти (DGLA) у сироватці [6]. Оскільки DGLA є прямим попередником AA у метаболічному шляху n-6 PUFA, і оскільки цей етап каталізується ферментом, який називається дельта5-десатураза (D5D), таке збільшення відношення сироваткового вмісту AA/DGLA (індекс D5D) свідчить про те, що активація D5D у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Слід вивчити, чи є у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності подібні порушення внутрішнього метаболізму ПНЖК.

Принаймні два РКД досліджували добавки ПНЖК при ХХН. По-перше, дослідження FISH вивчило ефективність добавок риб’ячого жиру (4 г на день) щодо прохідності трансплантатів у хворих на гемодіаліз із новими синтетичними артеріо-венозними трансплантатами для гемодіалізу [7]. Первинною кінцевою точкою була частка учасників, які перенесли тромбоз трансплантата або рентгенологічне чи хірургічне втручання протягом 12 місяців спостереження. Порівняно з учасниками плацебо, менша частка хворих на гемодіаліз, які приймали риб'ячий жир, досягла первинної кінцевої точки, але без статистичної значущості (р = 0,06). Однак добавки до риб’ячого жиру були ефективними для продовження часу, необхідного для досягнення тієї ж кінцевої точки (р 50 років з eGFR 2, але які не лікуються хронічним діалізом або трансплантацією нирок [19]. Рекомендації KDIGO також припускають, що статини або статини/Комбінацію езетимібу не слід розпочинати у дорослих із діалізозалежною ХХН.

Дисфункціональний ЛПВЩ та ризик смертності при ХХН

Функції та дисфункції ЛПВЩ

Епідеміологічні дослідження показали, що підвищений рівень ХС ЛПНЩ і ЛПВЩ є незалежними предикторами високого та низького ризику ССЗ відповідно. Отже, ЛПНЩ називають «поганим холестерином», тоді як ЛПВЩ називають «хорошим холестерином». На додаток до ролі ЛПВЩ у зворотній транспортній системі холестерину, ЛПВЩ виконує свої корисні функції завдяки своїм антиоксидантним та протизапальним властивостям.

Щодо антиоксидантних та протизапальних властивостей ЛПВЩ, ЛПВЩ має на своїй поверхні різні активні білки, такі як параоксоназа 1 та фактор, що активує тромбоцити - ацетилгідролаза. При запальних станах ЛПВЩ може споживати і втрачати ці захисні фактори, і одночасно на поверхні ЛПВЩ можуть накопичуватися протизапальні речовини, такі як амілоїд А (SAA), апо J та секреторна фосфоліпаза А2. Вважається, що такі зміни поверхневих компонентів роблять частинки ЛПВЩ менш антиатерогенними або, скоріше, проатерогенними частинками. Наявність такого ЛПВЩ було виявлено при ХХН та інших захворюваннях, і ці частинки ЛПВЩ називаються „запальним ЛПВЩ” або „дисфункціональним ЛПВЩ” [20].

Недавні висновки щодо ХХН

Дисфункціональний ЛПВЩ, виявлений при ХХН, також називають «уремічним ЛПВЩ» або «HDLckd». Згідно з епідеміологічним дослідженням Kalantar-Zadeh et al. [21], пацієнти на гемодіалізі із запальним ЛПВЩ мали вищий ризик смертності від усіх причин, ніж у пацієнтів без запального ЛПВЩ. Honda та ін. [22] виміряв концентрацію окисленого ЛПВЩ у плазмі крові та показав, що рівень окисленого ЛПВЩ у плазмі був вищим у тих, хто стратив енергію білка або запалення. Крім того, вищий рівень окисленого ЛПВЩ у плазмі був незалежним предиктором ССЗ. Копецький та ін. [23] виміряв концентрацію ЛПВЩ у плазмі крові, на якій на її поверхні був SAA або поверхнево-активний білок B, у учасників дослідження 4D і виявив, що пацієнти на гемодіалізі, які мають високу концентрацію HDL, зв’язаного з SAA, виявляють вищий ризик ССЗ, а ті, у кого більш висока концентрація поверхнево-активного білка, зв’язаного ЛПВЩ, мала підвищений ризик смертності від усіх причин. Мораді та ін. [24] повідомив про U-подібну асоціацію між HDL-C та смертністю від ССЗ у когорті хворих на діаліз у США та обговорив можливість збільшення дисфункціонального HDL як пояснення U-подібних відносин у популяції гемодіалізу.

Можливий вплив на клінічну практику

Аналізи на окислений ЛПВЩ, зв’язаний з SAA ЛПВЩ та інші доступні лише для дослідницьких цілей, а ще не для клінічної хімії. Щодо використання звичайного вимірювання рівня ЛПВЩ в оцінці ризику серцево-судинних захворювань хворих на діаліз, звіти із західних країн дають негативні результати. На відміну від цього, у великому спостережному когортному дослідженні з Японії (N = 45 390) [25], ризик інциденту інфаркту міокарда був вищим у хворих на гемодіалізі з нижчим рівнем холестерину ЛПВЩ, а також у тих, хто має вищий рівень не-ЛПВЩ . Таким чином, епідеміологія щодо дисліпідемії та серцево-судинних захворювань серед хворих на гемодіалізі, як видається, сильно відрізняється між Японією та західними країнами. Ця різниця, можливо, походить від фонового запального статусу. Середній рівень С-реактивного білка у хворих на гемодіалізі становив 0,1 мг/дл у вищезазначеному звіті з Японії, що набагато нижче, ніж у таких пацієнтів у західних країнах. Таким чином, на мою думку, звичайне вимірювання рівня ЛПВЩ може бути використано для прогнозування серцево-судинних захворювань у японських хворих на гемодіалізі з менш запальними станами.

Висновки

У цій статті подано короткий виклад трьох останніх тем, що стосуються аномалій ліпідів у хворих на ХХН та діаліз. Термін „ліпідний метаболізм” часто використовують, але ми лише вимірюємо рівень деяких компонентів ліпопротеїнів у звичайній клінічній практиці. Ми зрозуміли б більше, якщо врахувати перетворення ліпопротеїдів, динамічний потік їх компонентів та можливі зміни їх функціональних можливостей. Потрібні подальші дослідження для того, щоб використовувати нові результати у щоденній клінічній практиці для кращого лікування ліпідних відхилень у хворих на ХХН та діаліз.

Подяка

Зміст цієї оглядової статті було представлено як навчальну лекцію на 60-й щорічній зустрічі Японського товариства діалізної терапії, Токіо, Японія (28 червня 2015 р.), Яку провів професор Косаку Нітта.

Конфлікт інтересів

TS отримав гранти на дослідження та/або гонорари для читання лекцій від Astellas, Bayer, Pfizer, Mochida, Takeda, Chugai, Kyowa-Hakko-Kirin, Fuso, Boehringer Ingelheim та Novo Nordisk.