Обмеження калорій при тривалій ремісії діабету 2 типу

Рой Тейлор

Ньюкасльський університет, Ньюкасл-апон-Тайн, Великобританія

АНОТАЦІЯ

Починаючи з гіпотези, яка постулювала просте пояснення, що випливає з основної причини діабету 2 типу, низка досліджень внесла зміну парадигми в наше розуміння стану. Поступове накопичення жиру в печінці та підшлунковій залозі в кінцевому підсумку призводить до дедиференціації бета-клітин та втрати спеціалізованої функції. Гіперглікемія, що виникла в результаті, може бути нормалізована шляхом видалення зайвого жиру з печінки та підшлункової залози. В даний час цього можна досягти лише за рахунок значної втрати ваги, і простий практичний та ефективний метод для цього був розроблений і застосований у серії досліджень. Для тих людей, які раніше хворіли на цукровий діабет 2 типу, стан після діабету може бути довгостроковим, якщо уникати відновлення ваги. Наслідки для особистого здоров'я та для національної економіки охорони здоров'я значні.

Устояні переконання щодо діабету 2 типу

Цукровий діабет 2 типу вже давно розглядався як стан, який невблаганно прогресує протягом усього життя. Незважаючи на сучасне лікування, довгострокові ускладнення залишаються поширеними та руйнівними. Ці клінічні спостереження підтверджені детальними дослідженнями, які показують, що 50% людей потребують інсулінотерапії після 10 років діабету 2 типу. 1

Основна патофізіологія діабету 2 типу здавалася чіткою: інсулінорезистентність разом із постійно прогресуючим дефектом бета-клітин. Проспективне дослідження діабету у Великобританії (UKPDS) показало, що на момент встановлення діагнозу функція бета-клітин знизилася приблизно до 50% від норми 2 і продовжувала знижуватися незалежно від фармакологічних методів лікування. 3 Гістологічні дослідження з використанням імунофарбового інсуліну для ідентифікації бета-клітин підтвердили це зменшенням кількості бета-клітин на 50% під час діагностики. 4 Це, як вважалося, відображає продовження смерті або апоптозу бета-клітин. Для оцінки резистентності до інсуліну у всьому тілі інсуліновий затискач вважався золотим стандартним методом, хоча це переважно оцінює м’язи. Інсулінорезистентність у м’язах була встановлена як найбільш ранній виявляється попереджувальний знак, що може розвинутися діабет 2 типу. 5 Таким чином, основним напрямком досліджень було виявлення кращих способів поліпшення м’язової резистентності до інсуліну за допомогою препаратів (наприклад, тіазолідиндіонів). Очевидна втрата бета-клітин виявилася непроникною для терапевтичного втручання.

Наслідком цього стало те, що людям під час діагностики кажуть, що вони повинні звикнути мати хронічне захворювання з великим ризиком для зору, ніг, серця та мозку. Але ці закріплені вірування базувались лише на даних груп людей, які стабільно набирали вагу (приблизно 5 кг у групі УКПДС, що інтенсивно лікувалася).

Гіпотеза подвійного циклу

Дослідження резистентності до інсуліну печінки щодо вмісту жиру в печінці показали потенційний прорив у розумінні; чим вищий жир у печінці, тим більша інсулінорезистентність печінки. 6,7 Враховуючи, що дія інсуліну регулює виведення глюкози в печінці, надлишок жиру в печінці може пояснити гіперглікемію натще. Але як щодо дефекту бета-клітин, який завжди був пов’язаний з розвитком діабету 2 типу? Напевно, таке поширене захворювання, як діабет 2 типу, повинно мати одну причину, а не окремі процеси хвороби в різних органах? Що робити, якщо надлишок жиру також спричинив дисфункцію бета-клітини? Гіпотеза подвійного циклу застосувала бритву Оккама (рис. (Рис. 1 1). 8 Гіпотезу можна було легко перевірити клінічним дослідженням, і було розпочато дослідження COUNTER, що діє на пригнічення секреції інсуліну підшлунковою залозою за допомогою тригліцеридів (Counterpoint). 9

Він був спроможний виявити значне падіння рівня глюкози в плазмі натще у невеликій групі (n = 11). Для перевірки основних механізмів була розроблена нова методологія вимірювання жиру в речовині підшлункової залози за допомогою передових методів магнітного резонансу. Результати були однозначними: особи з дуже звичайним діабетом 2 типу (тривалістю до 4 років) відновили абсолютно нормальний рівень глюкози натще протягом 7 днів після початку дуже низькокалорійної дієти. Це було незважаючи на припинення терапії метформіном у перший день дієти. Рівень жиру в печінці знизився на 30%, а чутливість печінки до інсуліну нормалізувалась протягом перших 7 днів, що пояснювало зміну рівня глюкози в плазмі натще. Однак зміна секреції інсуліну відбувалося в інший час, поступово покращуючись до норми протягом 8 тижнів. Основні дані Counterpoint проілюстровані на рис .

Дані Counterpoint показують (а) глюкозу в плазмі, (б) вміст печінкових тригліцеридів, (в) печінкову чутливість до інсуліну, (г) вміст тригліцеридів підшлункової залози та (е) відповідь інсуліну першої фази. Дані відображаються як середнє значення ± стандартна помилка для хворих на цукровий діабет (заповнені кола) і вимірюються в один момент часу для контрольної групи, яка не відповідає діабету. Цифри відтворені з дозволу Lim et al. 9

Чи тривала ремісія діабету?

Очевидно, було необхідно визначити, чи не зміниться основна патофізіологія та наслідкова нормоглікемія в довгостроковій перспективі. Основною вимогою для досягнення недиабетного контролю глюкози була втрата ваги на 15 кг. Хоча це може здатися недосяжним, для проведення дослідження "Контрапункт" був розроблений прагматичний підхід, що дозволяє досягти успіху у повсякденному житті. 9 Щоб відповісти на питання довговічності, необхідно було оптимізувати перехід від 8-тижневої дуже низькокалорійної дієти до способу харчування, який би максимально збільшив шанс підтримувати постійну вагу на тривалий термін. У дослідженні COUNTERacting BetA клітини шляхом довгострокових дій щодо нормалізації споживання калорій (противаги), поетапне реінтродукція харчових продуктів керувала поверненням до нормальних продуктів харчування з інтенсивною освітою. 10 У цій більшій групі з 30 людей було досягнуто подібної втрати ваги, а у тих, хто повернувся до недіабетичного контролю рівня глюкози (особливо тих, у кого діабет був меншим), до 6 місяців не було відновлення ваги. Поліпшення рівня жиру в печінці, жиру підшлункової залози та секреції інсуліну першої фази залишалося постійним, і, отже, протягом цього періоду рівень діабету HbA1c не підтримувався.

Обнадійливі результати противаги були розширені завдяки рандомізованому клінічному дослідженню щодо ремісії діабету (DiRECT). 11 Це велике дослідження було проведено медсестрами первинної ланки або дієтологами, якщо такі є, і втручання складалося із структурованого 8-годинного тренінгу, як досягти необхідної втрати ваги та запобігти відновленню ваги. Через 12 місяців 24% досягли втрати ваги більше 15 кг у групі втручання. 46% групи втручання не мали діабетичного HbA1c від усіх антигіперглікемічних засобів. Основні зміни внутрішньоорганного жиру залишались незмінними у тих, хто досягав ремісії (рис. (Рис. 3). 3). Ремісія в першу чергу залежала від ступеня втрати ваги, причому досягнення стабільно зростало від (7%) із втратою ваги лише на 0–5 кг до 86%, які втратили 15 кг і більше. Супутнє поліпшення життєвого тонусу було високо оцінено учасниками, як і втеча від тягаря таблеток, які потрібно ковтати щодня.

Дані DiRECT показують (a) печінковий тригліцерид, (b) загальний вміст тригліцеридів у плазмі, (c) вироблення печінкового VLDL1-TG, (d) внутрішньопанкреатичний тригліцерид, (e) VLDL1-TG у плазмі натще та (f) інсулін у плазмі натще. Часові моменти є вихідними, після втрати ваги (5 місяців) та 12 місяців. Респонденти (ті, хто досягає недіабетичного контролю глюкози; n = 40), відображаються суцільною лінією, а ті, хто не відповідає (ті, що залишаються в діабетному діапазоні HbA1c або глюкози в плазмі), пунктирною середньою зеленою лінією. Ті, що були рандомізовані для контролю (продовження найкращих практик згідно з чинними рекомендаціями), відображаються пунктирною світло-зеленою лінією. Рисунок відтворений з дозволу Тейлора та ін. 18

** p 12 Переконання щодо ефектів зниження рівня глюкози пояснюється змінами GLP-1 після операції, а не простим звільненням від придушення жирової тканини пригніченням бета-клітин, виявилося неправильним. 13,14

Важливо побічно зазначити, що всі антигіпертензивні засоби також були відмінені в перший день низькокалорійної дієти, щоб уникнути постуральної гіпотензії, що спостерігається в Counterpoint і Counterbalance. Методологію можна чітко застосовувати до інших станів, яким би сприяла значна втрата ваги. Основними інгредієнтами успішного схуднення, крім використання запланованого короткого періоду низькокалорійного споживання, були мотивація людини до досягнення своєї мети та підтримка з боку родини та друзів. Нещодавно було підсумовано дієтичний підхід до уникнення відновлення ваги. 15 Збільшення фізичних вправ під час фази схуднення не рекомендується, оскільки це, як правило, супроводжується компенсаційним харчуванням. Це явище пояснює, чому частина людей не втрачає вагу під звичайним доглядом. 16 Однак під час підтримання ваги наполегливо рекомендується постійне збільшення фізичної активності. Визнання цього одного-двох підходів для самих різних фаз схуднення та підтримки ваги є вирішальним.

Патофізіологічні основи розвитку діабету

Дизайн досліджень Counterpoint, керований гіпотезами, виявив напрочуд високий рівень жиру в печінці у людей з діабетом 2 типу та різке падіння до норми при зниженні ваги. Це дозволило зменшити вміст жиру в підшлунковій залозі через зменшення експорту тригліцеридів ліпопротеїдів дуже низької щільності з печінки та повернення нормальної першофазної відповіді на інсулін. Можна було описати нове розуміння етіології діабету 2 типу на основі Counterpoint, а реакція хворих на цукровий діабет просто надавала інформацію про те, як змінити свій стан. 17 Врівноваження та DiRECT обидва розширили ці висновки. Особливо у DiRECT було підкреслено ступінь накопичення внутрішньоорганного жиру при звичайному діабеті 2 типу. У групі втручання жир у печінці знизився з 16,0% ± 1,3% до 3,1% ± 0,5%, а жир підшлункової залози - з 8,7% ± 0,4% до 7,8% ± 0,4% (рис. (Рис. 3 а). 18 Важливість тривалості Діабет 2 типу з моменту встановлення діагнозу було видно з набору даних противаги, ремісія становила 60% у пацієнтів із тривалістю 8 років.14 Навіть у досліджуваній групі DiRECT, до якої входили лише люди протягом перших 6 років після діагностики діабету 2 типу, ті, хто не досяг -діабетичні рівні контролю глюкози мали трохи, але значно меншу тривалість

Важливо визнати прийнятий на міжнародному рівні поріг діагностики діабету (HbA1c> 48 ммоль/моль або 6,5%), а також те, що людина досягла стану післядіабету, якщо постійно нижче цього рівня серед усіх протидіабетичних засобів. 31 Діабет після діабету сильно відрізняється від діабету, хоча обидва можуть мати однакові рівні глюкози. Перший характеризується зниженням рівня ліпідів у плазмі та зниженням артеріального тиску, а другий - високим рівнем ліпідів та артеріального тиску в плазмі. Що стосується 10-річного судинного ризику за допомогою QRISK, середня людина з діабетом 2 типу зменшується з 23% до 7%, а вік серця для групи із середнім віком 55 років зменшується з 71 до 56 років. 32 Тоді як попередній діабет є непередбачувано прогресивним, постдіабет залишатиметься незмінним протягом тривалого періоду, якщо вага залишатиметься стабільною і, що передбачається, повертається до діабету 2 типу, якщо вага повертається до попереднього рівня.

Подальші запитання

Публікація дослідження Counterpoint у 2011 році спричинила великий приплив запитів людей із діабетом 2 типу, а інформація про те, як це зробити?, Розміщена на веб-сайті. 33 Згодом багато людей повідомили про власний досвід, а 77 надали достатньо інформації для аналізу. 34 Більшість з них змогли досягти нормального контролю рівня глюкози, припинивши пероральні гіпоглікемічні засоби. Половина групи досягла цього без медичної допомоги, а в деяких випадках - проти медичної консультації. Деякі люди створили мережі самодопомоги та розмістили свої спостереження в Інтернеті. Однією з переваг інформаційної ери є те, що лікарі можуть безпосередньо слухати коментарі багатьох людей з певним станом.

Прийняття лікарями та вченими зміни парадигми діабету 2 типу було обов'язково обережним у перші роки після Counterpoint (2011), але особливо після публікації DiRECT у 2017 році потенційна оборотність діабету 2 типу стала широко визнаною. 35 Набір для цього дослідження швидко перевизначився, що добре показує, що медичні працівники недооцінили сильну неприязнь до діабету 2 типу, яку відчувають страждаючі. Це стало очевидним у масштабному опитуванні Альянсу Джеймса Лінда серед хворих на цукровий діабет, яке показало, що їх пріоритетом у дослідженні номер один є "Чи можна діабет типу 2 змінити і як цього можна досягти найкраще?". 32

Можливий шлях порятунку від цього захворювання сприймається багатьма, на подив своїх медичних працівників, які звикли до невдач у звичайних програмах схуднення. Причини, якими зазвичай називають наполегливі спроби відновити здоров’я, включають усунення поганого позначення „діабетику”, постійний прийом таблеток і страх перед ускладненнями. Основна складність при тривалій ремісії діабету 2 типу полягає у підтримці втрати ваги перед повсякденним життям строп та стріл. Найпоширенішою схемою відновлення ваги протягом першого року DiRECT була стабільна вага, за якою швидке відновлення як наслідок якоїсь великої життєвої події для людини. Результати DiRECT за другий рік будуть доступні на початку 2019 року, і це має надати додаткову жорстку інформацію про стійкість у цій популяції первинної медичної допомоги.

Залишається питання, чому у деяких людей бета-клітини сприйнятливі до підвищеного впливу жирних кислот. Багато людей страждають на жирову хворобу печінки та підвищений вміст тригліцеридів у плазмі, але лише частина з них розвиває діабет 2 типу. Потрібні детальні генетичні дослідження, щоб визначити основу очевидного ступеня сприйнятливості у різних осіб. Це не повинно відволікати увагу від основного моменту, продемонстрованого в обговорених вище дослідженнях: якщо людина має справжній діабет 2 типу, то вона має більше жиру, ніж її бета-клітини можуть переносити.

Резюме

Цукровий діабет 2 типу - це простий стан отримання більше жиру, ніж може впоратись організм людини. Надлишок жиру накопичується в печінці та підшлунковій залозі, і бета-клітини людини сприйнятливі до дедиференціації, спричиненої жиром. У високої частки хворих на короткочасний діабет розроблено надійні та практичні засоби для досягнення або відновлення довготривалого контролю діабетичного контролю.

Подяка

З вдячністю відзначають дослідницьку роботу докторів Ее Лім Лім, Сари Стівен, Карла Пітерса, Ахмада Аль-Мрабе, Кірен Холлінгсворт та Світлани Жижневської (усі з Центру магнітного резонансу, Ньюкаслський університет). DiRECT проводився у партнерстві з професором Майклом Ліном та командою DiRECT.