Нові уявлення та довгострокова безпека тоцилізумабу при ревматоїдному артриті

Грем Джонс

Інститут медичних досліджень Мензіса, приватна сумка 23, Хобарт, Тасманія 7000, Австралія

Олена Панова

Інститут медичних досліджень Мензіса, Хобарт, Тасманія, Австралія

Анотація

Ревматоїдний артрит є основною причиною інвалідності опорно-рухового апарату в західному суспільстві. Терапевтичні можливості швидко розширилися з появою біологічних засобів як варіантів лікування. Один із них, тоцилізумаб, націлений на рецептор інтерлейкіну-6 і був схвалений з кінця 2000-х років у багатьох юрисдикціях. Це затвердження базувалося на 6–12-місячних випробуваннях. Зараз доречно розглянути довгострокові дослідження та те, що нового вони отримали від цього агента. Дані ґрунтуються здебільшого на спостережних дослідженнях з їхніми добре відомими обмеженнями, а також на деяких подальших рандомізованих дослідженнях і містять ряд важливих спостережень щодо ефективності та безпеки. На закінчення, довгострокові дані свідчать про те, що ефективність тоцилізумабу зростає з часом як для ознак, так і для симптомів та рентгенологічних змін. Це також щадить кортикостероїди. Дані про безпеку відповідають короткотерміновим випробуванням і в основному обнадіюють, але все ще залишаються деякі питання щодо серцево-судинної безпеки та ризику раку.

Вступ

Ревматоїдний артрит (РА) - відносно поширений запальний артрит. Про це повідомляють 2% австралійського населення (www.aihw.gov.au/report-statistics/rheumatoid-arthritis), і це схоже в інших західних країнах. Це серйозна хвороба з високим рівнем болю, інвалідності, супутньої патології та вищою смертністю. Традиційно РА лікували протизапальними препаратами та модифікуючими захворювання протиревматичними препаратами (DMARD). Останні агенти мали помірну ефективність у лікуванні симптомів, уповільнюючи прогресування захворювання та зменшуючи смертність, а метотрексат став наріжним каменем. 1 Однак у РА залишається велика незадоволена потреба. У розумінні патофізіології було досягнуто значних успіхів із з’ясуванням багатьох критичних шляхів цитокінів. 2 Багато з них були успішно націлені, що призвело до розробки біологічних DMARD, які стали опорою для лікування середньотяжкого та тяжкого РА. Тоцилізумаб є одним із цих агентів і може зв'язуватися як з розчинним інтерлейкіном (IL) -6R, так і з трансмембранним IL-6R та інгібувати зв'язування IL-6 з його рецепторами, що призводить до блокування сигналізації IL-6 через обидва рецептори, але не блокує сигналізація інших цитокінів сімейства IL-6. 3 Він також блокує дію IL-6, не збільшуючи період напіввиведення IL-6. 4

Тоцилізумаб був схвалений на основі набору плацебо-контрольованих досліджень спочатку у вигляді внутрішньовенного, а потім у вигляді підшкірного препарату. 5 Однак ці дослідження, як правило, добре включали пацієнтів з РА і не були розроблені для оцінки довгострокової ефективності та безпеки, причому найдовше плацебо-контрольоване дослідження становило 12 місяців. Метою цього огляду є надання нових відомостей про тоцилізумаб при тривалій терапії (що визначається як термін більше 12 місяців)

Ми провели пошук літератури, використовуючи терміни RA, безпека та довгостроковість. Документи, визначені цим пошуком, були перевірені на відповідність, а потім включені до цього оглядового огляду.

Ефективність

Наполегливість

Безпека

Довгострокові дослідження мають важливе значення для визначення безпеки в часі та використання у групах з вищим ризиком. Профіль безпеки тоцилізумабу добре відомий. Однак є кілька довгострокових питань.

Безпека серцево-судинних захворювань

Інфекції

Підвищена чутливість

Велике американське дослідження показало, що пацієнти з РА, які приймають біологічні агенти, ритуксимаб та інфліксимаб, і, меншою мірою, внутрішньовенно вводять тоцилізумаб, найбільш сильно асоціюються з реакціями гіперчутливості. Однак абсолютна частота випадків гіперчутливості для всіх біологічних агентів РА була низькою 26 у 1–2/1000 пацієнтів років і рідко спостерігалася для підшкірного прийому тоцилізумабу. Французьке дослідження виявило подібні результати, і що позитивність до ACPA та відсутність традиційного DMARD збільшують ризик інфузійних реакцій. 27

Рак

На сьогоднішній день дані свідчать про відсутність змін ризику раку при застосуванні тоцилізумабу, хоча частота подій була низькою. 28 Дані постмаркетингового дослідження свідчать про дещо нижчий загальний показник (коефіцієнт захворюваності 0,79). 18 Для остаточного відповіді на це питання будуть потрібні триваліші періоди дослідження через низький рівень раку в цих дослідженнях.

Застосування під час вагітності

Тоцилізумабу слід уникати під час вагітності через відсутність даних. Зафіксовано 339 вагітностей. 29 Тоцилізумаб, як видається, асоціюється з вищим ризиком спонтанного викидня (22%) та передчасних пологів (31%), однак не було виявлено змін щодо мертвонародженості (лише одне) або частоти вад розвитку (4,5%). Ця інформація може бути використана для консультування жінки щодо ризику, якщо вона ненавмисно завагітніє, перебуваючи на тоцилізумабі.

Висновок

Основними висновками довгострокових досліджень є:

(1) пік ефективності виявляється між 12 місяцями та 24 місяцями;

(2) тоцилізумаб є кортикостероїдним засобом;

(3) використання традиційних DMARD, здається, не впливає на тривалу стійкість;

(4) ефективність зазвичай втрачається, якщо терапію відміняють або дозу зменшують;

(5) показники зараження схожі на постмаркетингові дослідження;

(6) незважаючи на збільшення ліпідів, здається, що не спостерігається збільшення кінцевих точок CV;

(7) дані про вагітність свідчать про збільшення частоти викиднів та передчасних пологів;

(8) гіперчутливість є рідкісним, але серйозним побічним ефектом і спостерігається переважно при внутрішньовенному введенні тоцилізумабу.

Довгострокові дані на сьогоднішній день свідчать про те, що ефективність тоцилізумабу зростає з часом і є кортикостероїдами. Дані про безпеку відповідають короткотерміновим випробуванням і в основному обнадіюють, але все ще залишаються деякі питання щодо безпеки серцево-судинної системи та ризику раку.

Виноски

Фінансування: Це дослідження не отримало жодного конкретного гранту від жодної фінансової установи у державному, комерційному або некомерційному секторах.

Заява про конфлікт інтересів: Зарплату GJ забезпечує Національна рада з питань охорони здоров’я та медичних досліджень. Він був головним слідчим у справі "АМБІЦІОН", а також працював радником і доповідачем компанії "Рош".

Інформація про учасника

Грем Джонс, Інститут медичних досліджень Мензіса, приватна сумка 23, Хобарт, Тасманія 7000, Австралія.

Олена Панова, Інститут медичних досліджень Мензіса, Хобарт, Тасманія, Австралія.