Дисметаболізм ліпідів та жовчної кислоти при хворобі Крона

1 Лабораторія міжнародного охорони навколишнього середовища, Центр міжнародного співробітництва, Медичний університет Доккьо, Точігі 321-0293, Японія

2 Департамент охорони здоров'я Медичного факультету медичного університету Доккьо, Точігі 321-0293, Японія

Анотація

1. Вступ

Хвороба Крона є одним з основних фенотипів захворювання запальних захворювань кишечника. Часто характеризується системними симптомами та неперервними ураженнями із запаленням, які можуть охоплювати всю товщу ураженої частини кишечника від слизової до серозної оболонки. Тонка кишка і товста кишка - найбільш уражені ділянки, але може бути задіяна будь-яка частина шлунково-кишкового тракту від рота до заднього проходу.

Хвороба Крона вважається багатофакторною хворобою, яка в своїй етіології має як генетичні, так і набуті фактори. Генетичні дослідження підкреслили важливість кишкової імунної системи, включаючи порушення регуляції кишкових підгруп CD4 + Т-клітин [1, 2]. Тим часом, як обговорювалося в дослідженні Епідемічного комітету Європейської організації Крона та Коліту [3], «вестернізований» спосіб життя, такий як збільшення споживання рафінованого цукру, жирних кислот та фаст-фуду, а також зменшення споживання фруктів, овочів та клітковини, вважалося, пов’язане з розвитком хвороби Крона. Паралельно першим вибором терапії у дітей із хворобою Крона є ексклюзивне ентеральне харчування, яке є індукційною терапією [4]. Ентеральне харчування є однією із встановлених терапій індукції ремісії як для дітей, так і для дорослих із хворобою Крона серед японського населення [5]. Однак це не поширене лікування у дорослих із хворобою Крона в західних країнах [6], оскільки в систематичних оглядах не виявлено досліджень щодо його значної ефективності [7]. Цікаво, що нещодавній огляд показав докази, що підтверджують можливу роль виключного ентерального харчування у вперше діагностованого дорослого з хворобою Крона із ураженням клубової кишки [6].

Цей огляд спрямований на надання огляду деяких останніх подій у дослідженнях, що стосуються молекулярних шляхів споживання ліпідів, які можуть поєднувати імунологічні та харчові дослідження при хворобі Крона та епідеміологічні дослідження щодо локалізації захворювання, фенотипу та дієти.

2. Місце і фенотип хвороби Крона

Як правило, термінальна кишка і товста кишка є найпоширенішими місцями ураження хворобою Крона, серед яких приблизно 50% пацієнтів мають участь [8, 9]. Близько 30% пацієнтів мають лише ураження тонкої кишки, а решта 20% пацієнтів мають ізольоване ураження товстої кишки [8]. Зміни локалізації захворювання, ймовірно, відбудуться з часом приблизно у 5–24% пацієнтів із цим захворюванням [10–12]. У Монреальській класифікації місце захворювання визначали таким чином: L1, кінцева клубова кишка; L2, товста кишка; L3, ілеоколон; та L4, верхні відділи шлунково-кишкового тракту [13]. На малюнках 1–3 показано три дослідження, які повідомляли про зміни локалізації захворювання [10–12]. Їх результати свідчать про те, що лише дефекти клубової кишки або товстої кишки мають тенденцію виникати на початку захворювання. Однак, з плином часу, місце захворювання поширюється на інші органи; особливо будуть задіяні як клубова кишка, так і товста кишка (L3). У дослідженні датської когорти [10] біопрепарати, інфліксимаб або адалімумаб, показали захисний ефект на зміни локалізації захворювання. Інфліксімаб та адалімумаб є фактором протипухлинного некрозу-α (ФНП-α) ліки антитіла. Результат вищевказаного дослідження може припустити, що запальні цитокіни, такі як TNF-α, відіграють важливу роль у розширенні локалізації захворювання.

Фенотип хвороби Крона був визначений як В1, нестриктуючий і непроникаючий (запалення); В2, стриктура; та B3, проникаючи в класифікацію Монреаля [13]. При діагностиці переважання запальної поведінки (В1) є найбільш поширеним фенотипом у пацієнтів із хворобою Крона [14]. Однак повідомлялося про різкі зміни у частці поведінки захворювань [14–16]. Зазвичай запалення (В1) еволюціонує до стриктури (В2) або проникнення (В3). Це свідчить про те, що запалення впливає на фактори, які можуть спричинити загострення хвороби Крона.

3. Епідеміологія дієти та хвороби Крона

Кілька великих поздовжніх досліджень повідомляли про дієтичну інформацію до початку хвороби Крона. Виявлено зв'язок між тривалим споживанням харчових волокон [17] та риби [18] та великим споживанням цинку [19] та меншим ризиком хвороби Крона в дослідженні охорони здоров'я медсестер (NHS). Кілька систематичних оглядів також повідомляли про дієтичні фактори, які були пов’язані з розвитком хвороби Крона. Пізній метааналіз 12 досліджень показав, що у 570 пацієнтів з хворобою Крона коефіцієнт дефіциту вітаміну D був значно вищим, ніж 778 контрольних осіб [20]. Недавній систематичний огляд 19 досліджень повідомив, що високий прийом загальних жирів, загальних поліненасичених жирних кислот (ПНЖК), n-6 ПНЖК та м’яса асоціюється з підвищеним ризиком хвороби Крона [21].

Дієтичний жир є важливим джерелом концентрованої енергії разом з іншими поживними речовинами, а жирні кислоти є важливим резервуаром накопиченої енергії [42]. Вони зберігаються в організмі у вигляді триацилгліцеринів, які в основному походять з двох джерел - тваринних жирів та рослинних олій [42]. Тонка кишка є життєво важливим органом для гомеостазу триацилгліцерину; тому краще розуміння механізмів всмоктування жирних кислот у кишечнику є необхідним, щоб врахувати роль жирних кислот та задовольнити споживання при хворобі Крона.

4. Малабсорбція жирних кислот і жовчних кислот при хворобі Крона

Ліпаза підшлункової залози необхідна для перетравлення харчових жирів. Жовчні жовчні кислоти утворюють змішані міцели разом з жирними кислотами, які виконують функцію транспортного засобу для доставки жирних кислот до апікальної мембрани ентероцитів для поглинання [42]. CD36 є одним із транспортерів жирних кислот, виявлених у тонкому кишечнику [42]. Незважаючи на експериментальні результати in vitro на зразках біопсії із пошкодженої та неушкодженої слизової оболонки товстої кишки 12 пацієнтів із запальним захворюванням кишечника, кількість CD36-позитивних клітин була значно нижчою у пошкодженій слизовій, ніж у неушкодженій слизовій [43]. Навіть якщо n-3 PUFAs мають протизапальну дію, неефективне всмоктування n-3 PUFAs може зменшити ефекти. Отже, місце та поведінка захворювання могли вплинути на дієтичний вплив жирних кислот. Це може бути однією з можливих причин, чому спостерігались суперечливі результати споживання різних жирних кислот, включаючи n-3.

Жовчні кислоти утворюються з холестерину в печінці і виділяються в жовч [44]. Жовчні кислоти концентруються в жовчному міхурі під час голодування і виділяються в дванадцятипалу кишку після стимуляції їжею [44]. У печінці синтезуються дві первинні жовчні кислоти - холева кислота та хенодезоксихолева кислота, а мікробіота кишечника виробляє вторинні жовчні кислоти за допомогою двох ферментативних реакцій [45]. Більшість жовчних кислот залишаються в просвіті кишечника, поки не досягнуть кінцевої клубової кишки [44]. Всмоктування жовчної кислоти в ентероцит відбувається головним чином у кінцевій клубовій кишці через апікальний натрієзалежний транспортер жовчних кислот (ASBT) [46]. Реабсорбовані жовчні кислоти потрапляють у печінкову портальну циркуляцію [46]. Жовчні кислоти переробляються з майже ідеальним виходом (приблизно 95%) [47], і їх порушення всмоктування може спричинити вроджену діарею, стеаторею та зниження рівня холестерину в плазмі крові.

Різний аспект мальабсорбції жовчних кислот спостерігається у відношенні функції CD4 + Т-ефектора (Teff) в клубовій кишці. Підвищення експресії цитокінів Teff у тканині суттєво пов'язане із запальними захворюваннями кишечника [48, 49]. Недавнє дослідження повідомило, що білок 1 із стійкістю до множинних препаратів (MDR1), що експресує Teff, відіграє ключову роль у гомеостазі слизової оболонки в клубовій кишці [49]. MDR1 - одна з сімейств транспортерів ABC. Отже, MDR1 запобігає перекиданню жовчними кислотами окисного стресу до кишкових Т-клітин [49], що може спричинити порушення регуляції кишкових Т-клітин, індуковане хворобою Крона [1, 2]. Подальші дослідження, що приділяють більше уваги поводженню з жовчними кислотами при хворобі Крона, не тільки при дієтичному дисметаболізмі, але і в імунологічних аспектах.

5. Висновки

Роль споживання жирних кислот при хворобі Крона залишається обговорювати. Цей огляд містить огляд останніх подій у молекулярних шляхах споживання ліпідів, які можуть пов’язати імунологічні та харчові дослідження при хворобі Крона та епідеміологічні дослідження щодо локалізації захворювання, фенотипу та дієти. Дані свідчать про те, що місце захворювання, фенотип та мікробіота кишечника можуть бути незрозумілими факторами. Крім того, жовчна кислота може відігравати ключову роль у патогенезі та/або загостренні хвороби Крона через мальабсорбцію жовчних кислот або порушення регуляції негативного Teff, вираженого MDR1. Подальші комплексні дослідження з дієти та імунології можуть бути виправданими.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що щодо публікації цієї статті не існує конфлікту інтересів.

Подяки

Автори хотіли б подякувати доктору Мунехіро Мацусіті (кафедра громадського здоров'я, Медичний університет Доккйо) за корисні поради та обговорення на цьому етапі дослідження на початковому етапі, а також д-ру Ясуо Харуяма, д-р Тосімі Сайренчі, д-р Міцумаса Умесава (Департамент громадського здоров’я, Медичний університет Доккьо), пан Такафумі Ногучі (Догляд за дорослими (гострий), Медичний університет Доккьо) та доктор Кейко Нісіда (Департамент акушерства та гінекології, Університет Цукуби) за безцінні коментарі під час регулярного щотижневого дослідницькі зустрічі.