N-3 жирні кислоти

З Південно-західного медичного центру Техаського університету в Далласі, Центру харчування людей, Даллас, штат Техас.

Велика кількість даних вказує на потенційні переваги поліненасичених жирних кислот N-3 у зменшенні ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ). 1 Наявні дані свідчать про те, що більший прийом жирних кислот N-3 зменшить різні форми ССЗ, особливо раптову серцево-судинну смерть. Ці дані походять від лабораторних досліджень на тваринах, епідеміологічних даних, метаболічних досліджень та менших клінічних випробувань. Література також містить інші докази того, що жирні кислоти N-3 можуть допомогти запобігти або лікувати кілька несерцево-судинних захворювань. Проте ця редакційна стаття обмежиться серцево-судинною системою.

Поліненасичені жирні кислоти N-3 в основному бувають 2-х типів: (1) жирна кислота з довгим ланцюгом і 18 атомами вуглецю з 3 подвійними зв’язками (α-ліноленова кислота) і (2) дуже довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти з 20 вуглецю атомів і 5 подвійних зв’язків (ейкозапентаенова кислота [EPA]) і з 22 атомів вуглецю та 6 подвійних зв’язків (докозагексаєнова кислота [DHA]). α-ліноленова кислота в основному походить з рослинних олій; первинними джерелами EPA та DHA є риб’ячий жир. Людський організм може перетворити частину дієтичної α-ліноленової кислоти в ЕРА та ДГК. Останні позначаються як “незамінні” жирні кислоти, оскільки вони необхідні для нормального розвитку та функцій сітківки та мозку. Вважається, що більшість передбачуваних переваг для здоров’я жиру N-3 походять від EPA та DHA. Тим не менше, адекватний прийом α-ліноленової кислоти дозволяє утворювати достатню кількість ЕРА та DHA, щоб відповідати нормальним вимогам.

N-3 жирні кислоти, безсумнівно, змінюють біохімічну функцію в багатьох системах. 1–7 Вони потрапляють у мембранні фосфоліпіди і можуть змінювати там функцію мембрани. Вони зменшують вміст арахідонової кислоти в клітинних мембранах, що зменшує вироблення ейкозаноїдів. Отже, N-3 жирні кислоти можуть інгібувати синтез прозапальних цитокінів, наприклад, фактор некрозу пухлини-α (TNF-α), інтерлейкін-1 (IL-1) та IL-2; вони, в свою чергу, можуть дестабілізувати атеросклеротичні ураження. Більш того, жирні кислоти N-3 зменшують агрегаційні властивості тромбоцитів, тим самим перешкоджаючи утворенню тромбозів. Крім того, вони, як видається, модифікують електричну активність серцевого м’яза, можливо, зменшуючи схильність до аритмій. Крім того, N-3 жирні кислоти можуть помірно знижувати кров'яний тиск і сприятливо модифікувати судинні нейроефекторні механізми. Нарешті, у високих дозах вони знижують рівень тригліцеридів у сироватці крові, що може додатково знизити ризик ССЗ. Таким чином, якщо жирні кислоти N-3 сприятливо впливають на ризик ССЗ, можуть бути задіяні різні механізми.

Проспективні епідеміологічні дослідження підтверджують докази того, що жирні кислоти N-3 забезпечують захист від ССЗ. 1 Стаття Ху та інших 8 підтверджує ці докази. Ці працівники вивчали зв'язок між споживанням риби та жирних кислот N-3 та ІХС та загальною смертністю у 5103 жінок із діабетом 2 типу. Багатофакторний аналіз записів дієти виявив, що більший прийом риби та жирних кислот N-3 пов'язаний з меншою частотою ІХС та нижчою загальною смертністю.

Епідеміологічні дослідження цього типу призвели як до урядової комісії Сполучених Штатів Америки з питань дієтичних рекомендацій Америки 2000 9, так і до панелі споживання дієтичних довідок 10 Інституту медицини позитивно розглянути дієтичні жирні кислоти N-3 щодо профілактики ССЗ. Незважаючи на це, рекомендовані для населення збільшення дієти були відносно помірними. Цікаво, що багато проспективних епідеміологічних досліджень виявили зв'язок між більшим споживанням риби та нижчими показниками ССЗ. 1 Нещодавні рекомендації 1,9,10, таким чином, пішли далі, щоб рекомендувати широкому загалу регулярно вживати рибу як частину здорового харчування. Однак те, чи споживає риба високо співвідноситься із споживанням ЕПК та ДГК, не було достовірно задокументовано. Для громадськості рекомендації щодо споживання більшої кількості риби або більше рослинних продуктів, що містять α-ліноленову кислоту, здаються безпечними та, можливо, корисними. Висловлено певне занепокоєння, що велике споживання риби може призвести до надмірного споживання ртуті, що може завдати шкоди; 11 інакше рекомендації щодо більшого споживання риби здаються обґрунтованими.

Було проведено кілька клінічних випробувань, щоб визначити, чи відносно високий прийом жирних кислот N-3 зменшить ризик ССЗ. Помірно позитивні результати цих досліджень переконали деяких дослідників рекомендувати пацієнтам із високим ризиком ССЗ регулярне призначення додаткових жирних кислот N-3 у формі капсул, що містять риб'ячий жир. 1 Короткий огляд нещодавніх клінічних випробувань, що підтверджують цю позицію, може бути корисним.

У ході дослідження дієти та реінфаркту (DART) 12 2033 чоловіків, які перенесли інфаркт міокарда (ІМ), були розділені на 2 групи. Половині порадили зменшити споживання жиру, збільшити кількість харчових волокон та збільшити споживання жирної риби. Друга половина не отримувала дієтичних рекомендацій. Повідомлялося, що призначена дієта забезпечує приблизно від 500 до 800 мг/добу дуже довголанцюгових жирних кислот N-3. Пацієнти, які споживали встановлену кількість жирної риби, мали зниження смертності від усіх причин на 29% за період дослідження. Смертельні ІМ, здавалося б, зменшились більше, ніж при нефатальних інфарктах. Це підвищує ймовірність того, що користь риби полягає в основному у зменшенні летального ІМ, можливо меншій кількості летальних аритмій. Більша частина очевидної користі пояснюється підвищеним вмістом у раціоні жирних кислот N-3.

Ще одним випробуванням, що свідчить про користь N-3 жирних кислот, було дослідження серцевої дієти в Ліоні. 13 Це дослідження з вторинної профілактики на 605 суб'єктах перевірило ефективність дієти середземноморського типу, багатої на α-ліноленову кислоту, для зменшення частоти ССЗ у пацієнтів після ІМ. Учасники були рандомізовані на контрольну та терапевтичну дієти. Після спостереження протягом 46 місяців як летальні, так і нелетальні ІМ значно зменшились у досліджуваній групі, як і вторинні кінцеві точки ССЗ (нестабільна стенокардія, інсульт, серцева недостатність та емболія серцево-судинної системи). Автори знову приписують багато, але не всі спостережувані переваги підвищеному вмісту α-ліноленової кислоти в терапевтичній дієті. 14

Дослідження Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico (GISSI) -Prevenzione 15 досліджувало ефективність добавки риб’ячого жиру (1 г/день), багатої EPA та DHA, щодо основних випадків ССЗ у пацієнтів після ІМ. GISSI був більшим випробуванням, ніж попередні випробування жирних кислот N-3. Пацієнтів рандомізували на добавки жирних кислот N-3 (n = 2836), вітаміну Е 300 мг на день (n = 2830), обох (n = 2830), або жодного (n = 2828). За ними спостерігали протягом 3,5 років. Вітамін Е не мав сприятливого впливу. Навпаки, добавка до риб’ячого жиру знизила ризик первинної комбінованої кінцевої точки (смерть, нефатальний ІМ та інсульт) приблизно на 15%. Подальший аналіз цього дослідження показав ранній сприятливий вплив N-3 жирних кислот на загальну смертність та раптову смерть. 16 Результати випробувань знову підняли можливість того, що користь N-3 жирних кислот обумовлена їх антиаритмічною дією.

У меншому дослідженні Singh та співавт. 17 тестували добавки риб’ячого жиру та гірчичного масла (багатих α-ліноленовою кислотою) на результати протягом 1 року у пацієнтів із нещодавно перенесеним ІМ. Сто двадцять два пацієнти отримували риб’ячий жир, 120 пацієнтів - гірчичне, 118 пацієнтів отримували плацебо. Хоча жодної користі для гірчичного масла не спостерігалось, серцеві смерті у пацієнтів, які отримували добавки з риб'ячим жиром, були значно нижчими, ніж плацебо.

Ці випробування свідчать про ефективність добавок (або високого споживання дієти) жирних кислот N-3 для вторинної профілактики. Отже, Національна освітня програма з холестерину (NCEP) 18 та група з вторинної профілактики Американської асоціації серця (AHA) 19 перелічили використання добавок риб'ячого жиру у пацієнтів із встановленою ІХС як терапевтичний варіант. Зовсім недавно AHA 1 видав більш сувору рекомендацію щодо додаткових жирних кислот N-3 у пацієнтів із встановленою ІХС. Тим не менш, більшість клінічних дослідників погоджуються, що сила цієї рекомендації набагато менш надійна, ніж для інших терапевтичних рекомендацій щодо вторинної профілактики, а саме антитромбоцитарних препаратів, препаратів, що знижують рівень холестерину, β-блокаторів та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Більше того, медична професія навряд чи сприйме нещодавню рекомендацію 1 AHA щодо додаткових риб’ячих жирів без суттєвих клінічних випробувань, що свідчать про ефективність. Тому необхідно поставити критичне питання, чи потрібні додаткові клінічні випробування для перевірки ефективності додаткових жирних кислот N-3 у пацієнтів із високим ризиком.

Перед тим, як розпочати подальші рандомізовані випробування з добавками риб’ячого жиру, необхідно вирішити кілька питань. Перший - чи виправдовують інвестиції докази ефективності на сьогоднішній день. Найкращі докази ефективності наведені у дослідженні GISSI. 15,16 Висловлено припущення, що ризик серйозних ССЗ (смерть від ССЗ, нефатальний ІМ та інсульт, що не призвів до смерті) зменшується протягом 3,5 років приблизно на 20%. Найбільша користь, мабуть, мала місце від серцевої смерті, коронарної смерті та раптової смерті. 16 Зменшення в цих категоріях було в межах від 35% до 45%, і всі вони були статистично значущими. Навпаки, була відзначена лише поміркована незначима тенденція до зменшення частоти повторних нефатальних ІМ без зменшення інсульту без летального результату.

Більш глибокий аналіз дослідження GISSI 16 припустив, що найбільше зниження серцевої смертності відбулося в перші 9 місяців після ІМ. Подальше зменшення після цього було менш вираженим. Протягом цього періоду не було виявлено переваг при нефатальному ІМ, що означає, що жирні кислоти N-3 є антиаритмічними, але не стабілізуючими наліт та антитромботичними. Цей результат нагадує переваги β-адреноблокаторів у пацієнтів після ІМ. Результати дослідження GISSI, мабуть, підтверджують необхідність контрольованого клінічного дослідження, але такого, що зосереджується на серцевій смерті та на ранньому періоді після ІМ.

Випробування GSSI забезпечує меншу підтримку довготривалого випробування вторинної профілактики з додатковими жирними кислотами N-3. Звичайно, спочатку слід проводити добре контрольовані короткочасні випробування у безпосередній період після ІМ. Первинною кінцевою точкою повинна бути серцева смерть, а випробування повинні перевірити антиаритмічні властивості жирних кислот N-3. Можливо, якби такі випробування були позитивно позитивними, можна було б розглянути питання про триваліші вторинні профілактичні випробування. Якщо врешті-решт будуть розглянуті триваліші випробування, зразком є Дослідження захисту серця (HPS); 20 у цьому дослідженні застосовували терапію статинами у пацієнтів із високим ризиком, тобто у тих, у кого встановлено ССЗ та/або з діабетом. Цей високий ризик дав йому велику статистичну потужність для виявлення ефективності ліків у відносно невеликій кількості пацієнтів у підгрупах. Тим не менше, результати GISSI не підтримують більш тривале випробування, як HPS, без попередніх результатів короткострокового випробування. Наступне найсильніше дослідження після GISSI, DART, 12 також підтримує короткочасне дослідження коронарної смертності відразу після ІМ. Нарешті, інші клінічні випробування і навіть перспективні дані, як вказує Hu et al, 8, схоже, підтримують переваги смертності порівняно з вигодами захворюваності.

На даний час ні клінічні випробування, ні перспективні дані не підтверджують дослідження первинної профілактики жирних кислот N-3. Якщо ефективність головним чином зумовлена антиаритмічними властивостями, дослідження первинної профілактики з кінцевою точкою смертності просто вимагало б занадто великої кількості суб'єктів лікування, які тривали занадто довго, щоб досягти позитивного результату. Пріоритет для майбутніх випробувань здається найкращим для коротших випробувань відразу після ІМ. Довші вторинні профілактичні випробування з не фатальними кінцевими показниками не є пріоритетними, як і первинне профілактичне випробування.

У будь-якому короткостроковому дослідженні у пацієнтів після ІМ додатковий риб’ячий жир повинен був би бути доповненням до інших стандартних методів лікування, наприклад, антитромбоцитарних препаратів, β-блокаторів, препаратів, що знижують рівень холестерину, та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Всі ці препарати можуть самостійно забезпечити певну користь у зменшенні загальної смертності. Вони добре приймаються як стандартне лікування; якщо N-3 жирні кислоти мають бути корисними, їх ефективність повинна існувати понад ці загальноприйняті методи лікування.

Перед тим, як добавки N-3 можна рекомендувати як стандартну терапію, слід розглянути інші питання. По-перше, невідомо, чи дієвість, якщо така є, добавок до риб’ячого жиру містить EPA або DHA. По-друге, якість діючих добавок жирних кислот N-3, доступних у Сполучених Штатах, не контролюється Управлінням з контролю за продуктами та ліками. Ні ефективність, ні безпека діючих добавок, доступних для громадськості, не може бути гарантована. Нарешті, є питання постачання добавок N-3. Якби N-3 жирні кислоти виявилися необхідною терапією для стандартного лікування, потреба у їх використанні могла б різко зрости. На той момент доступність продукту та контроль якості препарату стали б головними проблемами.

Таким чином, використання жирних кислот N-3 у профілактичній кардіології перебуває на роздоріжжі. Експертна думка в галузі дієти 9,10 зараз підтримує помірне збільшення споживання рослинної похідної α-ліноленової кислоти на основі епідеміологічних доказів користі для зменшення ризику ССЗ. Витрати на таке клінічне випробування для підтвердження цієї обґрунтованої рекомендації були б непомірними. Те саме стосується "збільшення споживання риби", яке також базується на епідеміологічних даних. Принаймні, обидві ці рекомендації відповідають загальним дієтичним рекомендаціям щодо “здорового харчування”. Недавня настанова AHA щодо використання добавок риб’ячого жиру для пацієнтів із встановленою ІХС є більш проблематичною. Наявні дані свідчать про користь у безпосередньому періоді після ІМ, але тверда рекомендація не може бути зроблена без більш чітких контрольованих клінічних випробувань.

Думки, висловлені в цій редакції, не обов'язково є думкою редакторів або Американської асоціації серця.