Зосередження уваги на агомелатині - механізм дії та ефективність

Агомелатин - це новий і нетиповий антидепресант, який діє як мелатонінергічний антидепресант і має виразно сприятливий профіль побічних ефектів.

Більшість досліджень антидепресантів протягом останніх трьох десятиліть були зосереджені на підвищенні рівня моноамінів у синаптичній щілині.

Цього можна досягти або блокуючи зворотне поглинання, або блокуючи руйнування синаптичних моноамінів. Вважається, що антидепресанти на основі моноамінів ініціюють адаптаційні нейронні зміни завдяки зв’язуванню з моноамінними рецепторами та/або транспортерами моноамінів.

Популярні антидепресанти на основі моноамінів першого вибору включають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SNRI). Ці агенти замінили трициклічні антидепресанти (ТСА) через покращену ефективність та більш сприятливий профіль побічних ефектів.

Однак препарати SSRI та SNRI мають лише незначну ефективність, рівень відповіді приблизно 50% [1].

Ці препарати також пов'язані із загальними побічними явищами, що виникають при лікуванні, включаючи нудоту, статеву дисфункцію, збільшення ваги та безсоння, що обмежує переносимість.

МЕХАНІЗМ ДІЇ АГОМЕЛАТИНУ

Агомелатин - це агоніст рецептора мелатоніну та антагоніст рецептора серотоніну зі сприятливим профілем побічних ефектів. Відсутність сексуальної дисфункції, переваг сну та відсутність симптомів припинення лікування - все це дає цінні клінічні переваги при лікуванні депресії [2].

Агомелатин проявляє спорідненість до підтипів рецепторів мелатоніну, МТ1 та МТ2, та серотонінергічних рецепторів 5-НТ2С [3].

Мелатонінергічні ефекти:

Мелатонергічні рецептори, МТ1 і МТ2, тісно пов'язані з регуляцією добових ритмів.

Більшість рецепторів МТ1 розташовані в супрахіазматичних ядрах гіпоталамуса, тоді як рецептори МТ2 в основному розташовані в сітківці.

Аномальні циркадні ритми пов'язані з багатьма характеристиками афективних розладів, такими як затримка сну, раннє пробудження та денна втома [4].

Дослідження показали, що циркадні закономірності експресії генів суттєво змінюються в мозку пацієнтів з МРЗ [5].

Коли агомелатин взаємодіє з рецепторами М1 і М2, він активує кілька шляхів фізіологічної трансдукції сигналу через вивільнення мелатоніну з епіфізу.

Показано, що агомелатин ресинхронізувати порушений цикл сну/неспання у пацієнтів із депресією, відклавши ритм фази сну.

Антагонізм рецепторів 5-HT2C:

Було показано, що агомелатин блокує рецептори 5-НТ2С в кортиколібічних структурах в гіпокампі.

Гіперактивність 5-HT2C-рецепторів може сприяти появі симптомів MDD, а антагонізм 5-HT2C, індукований агомелатином, збільшує вивільнення дофаміну та норадреналіну у фронтальній корі.

Таким чином, агомелатин надає психотропні ефекти завдяки синергетичній взаємодії його мелатонінергічної агоністичної дії (M1 та M2) та антагоністичної дії 5-HT2C-рецепторів.

ФАРМАКОКІНЕТИКА АГОМЕЛАТИНУ

Доза агомелатину коливається від 25 до 50 мг на ніч.

Агомелатин швидко всмоктується і досягає пікової концентрації в плазмі протягом двох годин.

Він має пероральну біодоступність менше 5% від необхідної терапевтичної дози, однак прийом їжі з високим вмістом жиру може покращити засвоєння.

Ця погана біодоступність є результатом першого проходження через печінку, де вона метаболізується переважно через печінковий фермент цитохром P450, CYP1A2.

НАРКОТИЧНІ ВЗАЄМОДІЇ

Інгібітори CYP1A2, такі як флувоксамін, протипоказані при одночасному застосуванні, оскільки це може підвищити рівень агомелатину.

Агомелатин можна застосовувати одночасно з іншими антидепресантами та стабілізаторами настрою без ризику негативних фармакологічних взаємодій.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ

Поширеними побічними явищами після введення агомелатину є нудота, головний біль, сухість у роті, втома та діарея.

Крім того, оскільки він широко метаболізується в печінці, печінкові ферменти слід регулярно контролювати.

Реципієнти повинні проводити тести функції печінки у всіх пацієнтів, які отримують агомелатин (MIMS UK):

На початку лікування
На 3, 6, 12, 24 тижнях і періодично після цього
При збільшенні дози агомелатину (з тимчасовими інтервалами, як зазначено вище)
У кожного пацієнта, у якого підвищується рівень трансаміназ у сироватці крові, необхідно повторити тести функції печінки протягом 48 годин
Агомелатин слід негайно припинити, якщо підвищення рівня сироваткових трансаміназ перевищує втричі верхню межу норми або якщо пацієнти мають симптоми або ознаки потенційного ураження печінки

Агомелатин протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції печінки.

ЕФЕКТИВНІСТЬ

Ми висвітлювали клінічне застосування агомелатину в попередньому дослідженні.

У звичайній клінічній практиці спостережне дослідження CHRONOS було розроблене для оцінки ефективності антидепресантів та безпеки агомелатину [6].

Спостерігаючи за стаціонарними та амбулаторними пацієнтами з гнучкими режимами дозування, було показано, що агомелатин знижує показники HAMD-17 з 22,5 до 4,7 у 90% пацієнтів через 2 місяці лікування.

Недавній мета-аналіз, опублікований у BMJ, систематично оглядав 20 клінічних випробувань, які оцінювали ефективність агомелатину для запобігання депресії [7].

На думку авторів:

Розмір ефекту для агомелатину порівняно з плацебо подібний до ефекту інших антидепресантів, що продаються на ринку

Агомелатин демонструє подібну ефективність до стандартного антидепресанту в контрольних дослідженнях, що проводяться порівнянням

Агомелатин є валідним варіантом лікування у пацієнтів, які не переносять несприятливих ефектів стандартних антидепресантів або яким стандартні препарати протипоказані.

В іншому дослідженні порівнювали агомелатин із сертраліном у циркадному циклі відпочинку/активності та симптомах депресії та тривоги [8].

Автори дійшли висновку:

Сприятливий ефект агомелатину на відносну амплітуду циркадного циклу спокою/сну і неспання у пацієнтів із депресією на 1 тижні відображає раннє поліпшення сну та денного функціонування.

Більш високі результати ефективності спостерігались при застосуванні агомелатину порівняно із сертраліном як для симптомів депресії, так і для тривоги протягом 6-тижневого періоду лікування, разом із хорошим профілем переносимості.

Агомелатин також показав переваги та безпеку при поєднанні з іншими антидепресантами, такими як есциталопрам, венлафаксин, бупропіон при лікуванні депресії та ОКР. [9], [10], [11]

Нещодавня стаття розглядала дослідження та випадки збільшення агомелатину [Potměšil P, 2019]. Відповідно до статті:

Повідомлялося про успішну комбінацію агомелатину після додаткового застосування агомелатину в поєднанні з кломіпраміном, есциталопрамом та венлафаксином у пацієнтів з великою депресією чи обсесивно-компульсивним розладом. Більше того, збільшення бупропіону або моклобеміду агомелатином у пацієнтів з великим депресивним розладом призвело до значного поліпшення.

Позитивні результати збільшення агомелатину іншими антидепресантами повинні бути підтверджені шляхом рандомізованих подвійних сліпих клінічних випробувань.

У відкритому дослідженні також було виявлено, що агомелатин 25 мг/добу є ефективним та добре переносимим доповненням до вальпроату/літію при гострій депресії при біполярному розладі II. [12]. Однак при гострій біполярній депресії I допоміжна терапія агомелатином не перевершувала плацебо. [13]

Агомелатин посідав найкраще місце серед 21 антидепресантів за прийнятністю зі зниженим рівнем відсіву порівняно з іншими антидепресантами у Мережевому аналізі 2018 року Cipriani et al.

Ознайомтесь з нашим модулем CPD, який узагальнює механізми дії та профілі побічних ефектів усіх антидепресантів та антипсихотиків для отримання додаткової інформації.