Вплив ожиріння на структуру та розмір мозку

Вивчення як патофізіології зв'язку між ожирінням та травмою мозку, так і наявних стратегій, які можуть його змінити.

Маджід Фотухі, доктор медичних наук, Брук Лубінський

Ожиріння визначається як таке, що має індекс маси тіла (ІМТ) 30 або вище. У США поширеність ожиріння серед дорослих становить 35,7% та 17% серед підлітків віком 2-19 років. 1 Рівень ожиріння також зростає у всьому світі - понад 400 мільйонів дорослих, які вважаються ожирінням. Очікується, що до 2015 року кількість дорослих з ожирінням майже подвоїться. 2 Ці дані викликають занепокоєння тим, що вони вказують на зростання епідемії, в якій населення планети набуває ожиріння надзвичайно швидкими темпами. 3 Традиційно ожиріння пов'язують із численними захворюваннями, включаючи серцево-судинні захворювання, діабет ІІ типу та гіпертонію. Однак в останні роки ожиріння пояснюється значною атрофією мозку та когнітивними порушеннями. У цьому огляді ми розглядаємо як патофізіологію зв’язку між ожирінням та травмою головного мозку, так і доступні стратегії, які можуть його змінити.

Ожиріння

Ожиріння може спричинити чітке і чітке зменшення розміру мозку без додаткових факторів. У осіб із ожирінням спостерігається зниження обсягу паренхіми головного мозку на 2,4 відсотка порівняно з особами з нормальним ІМТ (р = 0,010). 4 Зони головного мозку, особливо вразливі до атрофії ожиріння, включають гіпокамп, поперечну звивину та лобові частки. 4-8 Як і слід було очікувати, ІМТ 30 або вище був пов'язаний зі зниженням виконавчої функції протягом десятирічного періоду (p = 0,035). 5

Більше того, підвищений ІМТ суттєво корелює (с.9

Декілька досліджень когнітивного тестування демонструють, що велика церебральна атрофія, зафіксована у осіб із надмірною вагою та ожирінням, погіршує пізнання осіб з вищим ІМТ. 6 Додаткові дані свідчать про вплив ожиріння на когнітивні функції, що зростають із віком. 10

Центральне ожиріння

Підгрупа ожиріння, центральне ожиріння, має чіткий зв'язок із судинними та метаболічними захворюваннями. Також відоме як абдомінальне ожиріння, центральне ожиріння визначається співвідношенням талії та стегна (WHR). Окружність талії з високим ризиком класифікується як> 40 дюймів у чоловіків та> 34 дюймів у жінок. 11 Збільшення доказів свідчить про значну позитивну кореляцію між WHR та атрофією мозку. 12, 13 Більша WHR (p = 0,02) пов'язана з меншим об'ємом гіпокампа. WHR забезпечує 4-процентну мінливість обсягу гіпокампа. Розподіл і кількість жиру в організмі на людину також пов’язаний із кількістю гіперінтенсивності білої речовини. У той час як збільшення WHR на 1 SD пов’язане із зменшенням об’єму гіпокампа на 0,2 SD, це пов’язано із збільшенням WMH на 27 відсотків порівняно з індивідуальними базовими вимірами, отриманими раніше. 13

Центральне ожиріння пов’язане з підвищеним ризиком втрати пам’яті та деменції через 30 років. У лонгітюдному дослідженні учасники були розділені на категорії нормальної, надмірної ваги та ожиріння, як визначали їх ІМТ, і оцінювались протягом трьох десятиліть, щоб визначити, чи ожиріння живота не залежало від загального ожиріння, впливаючи на ризик розвитку деменції. Ті, хто знаходився у найвищому квінтілі живота з діаметром живота, мали у 2,72 рази підвищений ризик розвитку деменції порівняно з тими, хто мав найнижчий квінтиль. У тих, хто страждав надмірною вагою або ожирінням і мав центральне ожиріння, ризик деменції збільшився у 2,34 рази та 3,60 рази відповідно. Навіть ті, хто в категорії нормального ІМТ, мали більший ризик (89 відсотків більше ймовірності) розвитку деменції, якщо вони мали велику площу живота, ніж їхні звичайні аналоги ІМТ без ожиріння живота. 12

Крім того, абдомінальне ожиріння пов’язане із зниженням безпосередньої пам’яті. У осіб із абдомінальним ожирінням та пов'язаним метаболічним синдромом спостерігається зниження середнього мозкового кровотоку сірої речовини на 15 відсотків порівняно з контролем. Вважається, що це зменшення погіршує функцію безпосередньої пам’яті. 14

Точні механізми, за допомогою яких ожиріння призводить до атрофії мозку та когнітивного занепаду, є складними і можуть включати ряд факторів, таких як асоційований діабет, генетична вразливість, метаболіти мозку та цитокіни. Хоча великі дослідження показали, наскільки ці фактори пов’язані з ожирінням, необхідний подальший аналіз, щоб зрозуміти, як ці елементи взаємодіють між собою.

Цукровий діабет II типу

Ожиріння та цукровий діабет II типу (T2DM) - це два взаємопов’язані стани, які пов’язані з атрофією мозку. Недавні дослідження показують, що T2DM значно зменшує обсяг гіпокампу та інших структур мозку.

МРТ головного мозку осіб з T2DM та високим ІМТ демонструє значну атрофію (с.6

Збільшення розміру скроневого рогу шлуночків мозку може бути використано як непряма міра атрофії в гіпокампі. Діабет середнього віку асоціюється зі значним збільшенням обсягу скроневого рогу, що свідчить про зменшення об'єму гіпокампа (р = 0,017) менш ніж через 10 років після первинних вимірювань. Як і слід було очікувати, це зменшення пов’язане зі зниженням пам’яті зі старінням. 5 У хворих на Т2ДМ більше атрофії скроневої частки (р = 0,004), ніж у тих, хто не страждає хворобою. 16

Атрофія головного мозку у пацієнтів з діабетом може бути наслідком інсульту. Люди, що страждають на Т2ДМ, в 1,7 рази частіше мають інфаркти мозку. 16 В одному дослідженні мозок людей із ожирінням виглядав на 16 років старшим, тоді як мозок осіб із надмірною вагою на 8 років старіший порівняно з нормальною контрольною групою ІМТ. Група ожиріння мала на 8 відсотків менший об’єм мозку, ніж нормальна група ІМТ, тоді як група з надмірною вагою мала об’єм мозку на 4 відсотки. 6, 17

Ожиріння та діабет також мають серйозні наслідки для підлітків. За останні три десятиліття показники ожиріння серед дітей та підлітків зросли майже втричі, і з цим збільшенням поширеність T2DM серед підлітків різко зросла. 18 Згідно з нещодавнім дослідженням, у підлітків із ожирінням із СД2 спостерігається атрофія в гіпокампі та лобовій частці паралельно з поганим глікемічним контролем, що характерно для дорослих із СД2. У дослідженні підліткам із ожирінням з Т2ДМ проводили візуалізацію мозку, щоб порівняти розміри різних структур мозку з такими у підлітків без Т2ДМ. У підлітків T2DM була префронтальна частка і глобальна церебральна атрофія, пов’язана зі збільшенням HbA1c (p = 0,007 та p = 0,027, відповідно). Важливо зазначити, що у контрольної групи підлітків із цукровим діабетом I типу не спостерігалася подібна атрофія. 18

HbA1c вважається прямим фактором, що відповідає за атрофію мозку. Значна атрофія мозку корелює з вищим рівнем HbA1c. Одне дослідження показало, що крім віку найважливішим показником атрофії мозку є HbA1c. Особи, у яких рівень HbA1c вищий за медіанний рівень (5,6 відсотка), мали атрофію, яка була вдвічі вищою, ніж у найнижчому квартилі (Hb1Ac від 4,4 до 5,2 відсотка). У тих, хто перевищував медіану HbA1c, щорічні зміни обсягу мозку становили −0,49 ± 0,25%, тоді як у тих, хто знаходився в найнижчому квартилі, спостерігалося зміна -0,24 ± 0,17% (p = 0,0001). 7

Хронічна гіперглікемія демонструє чітку зворотну кореляцію з когнітивною функцією у осіб з T2DM. Одне дослідження показало, що на 1 відсоток вищий рівень HbA1c був пов'язаний з 0,20 балом нижчим показником MMSE (p 20

Визначено, що гіперінсулінемія є головним фактором, що сприяє атрофії мозку. Гіперінсулінемія впливає на мозок шляхом вазоактивного впливу на мозкові артерії, нейротоксичності через зменшення кліренсу амілоїду з мозку та стимулювання утворення нейрофібрилярних клубків. Високий рівень інсуліну пов’язаний з атрофією в гіпокампі (ліворуч: r = -0,31; праворуч: r = -0,33), селезію мозолистого тіла (r = -0,27) та орбітальній лобовій корі (r = -0,33 ). 6

T2DM також завдає шкоди через надмірне глікування ключових структурних білків мозку. Виробництво прогресивних кінцевих продуктів глікозилювання (AGEs) сприяє розвитку атеросклерозу у осіб з T2DM внаслідок підвищеного окисного стресу. Взаємодія AGE з їх рецепторами викликає різкі зміни клітин судин, такі як зміни в судинному тонусі. Великий збиток, нанесений цими видами на судинну систему хворих на цукровий діабет, у свою чергу значно збільшує ризик інсульту. 21

Шкідливий вплив T2DM на цілісність гіпокампа у дорослих виявляється у когнітивних тестах. В одному дослідженні середній IQ групи діабетиків (104,2511,88) був значно нижчим, ніж IQ контрольної групи (114,238,44, p ≤ 0,001). Порушення, як правило, обмежувалися словесною декларативною пам'яттю. Однак люди похилого віку показали додаткові порушення в багатьох когнітивних сферах. Це пояснюється високою вразливістю гіпокампу до метаболічних образів або гіпоксією. 22 Крім того, мета-аналіз наслідків діабету виявив у 1,5 рази підвищений ризик розвитку легких когнітивних порушень у осіб з діабетом. 23 Когнітивні порушення, пов'язані з атрофією T2DM, очевидні навіть у підлітків. Група T2DM продемонструвала, що когнітивні домени в префронтальній корі піддаються пошкодженню, хоча суб'єкти були підлітками і не більш зрілими. У групі підлітки з ожирінням з T2DM погано виконували тести словесної пам'яті та швидкості обробки. 18, 19

Жирова маса та асоційований з ожирінням ген

В останні роки генетичний компонент ожиріння був виявлений у варіантах жирової маси та асоційованого з ожирінням гена (FTO). Одним алелем для гена FTO, який асоціюється з ожирінням, є заміна пари базових при однонуклеотидному поліморфізмі (SNP) rs9939609 алелем A. Кожна додаткова копія алелю A суттєво асоціюється (p = 3 x 10-35) зі збільшенням

0,4 кг/м2. Це забезпечує в середньому на 1,2 кг більший приріст ваги та на 1 см більший об’єм талії. 24 Аналогічним чином, мета-аналіз 1729 підлітків визначив, що алель G для rs9930333 гена FTO був суттєво пов'язаний з вищим загальним вмістом жиру в організмі (p = 0,002). 25

FTO виражається на найвищому рівні в корі головного мозку людського мозку. Знаючи, що FTO пов’язаний з відхиленнями ІМТ, було розроблено дослідження, щоб визначити, чи існували структурні відмінності в мозку осіб, які мали алелі ризику, пов’язані з ожирінням, які корелювали з вищим ІМТ. Два SNP, пов’язані з ожирінням, - це алель C для rs1421085 та алель G для rs17817449.

Існує взаємозв'язок між ІМТ та перенесенням принаймні однієї копії алеля ризику при заздалегідь визначеному FTO, що позначає SNP. Перенесення алеля ризику також пов'язане зі статистично значущими відмінностями в регіональних обсягах мозку (p = 1,31x10-3). З кожним збільшенням ІМТ на 1 одиницю спостерігалося пов’язане на 1-1,5 відсотка зменшення мозкової тканини в лобовій, тім’яній, скроневій та потиличній частках. Також були виявлені ознаки атрофії як у стовбурі мозку, так і в області мозочка. 26

Для підтвердження того, що ці зміни не були пов'язані з пошкодженням мікросудин у білій речовині, показник навантаження білої речовини (WMB) регресував щодо структури мозку. WMB не пояснив атрофію мозку, пов'язану з FTO, оскільки WMB впливає на інші регіони мозку, ніж алель ризику FTO. При одиничному збільшенні WMB спостерігалося приблизно 10-відсоткове зменшення лобової частки та області мозку прекунеуму (p = 0,0016). Крім того, спостережуване збільшення обсягу шлуночків на 15-20 відсотків було віднесено до WMB.

У середньому у носіїв алелю ризику, пов’язаного з ожирінням, спостерігалося 8-процентне зниження мозкової тканини в двосторонній лобовій частці та на 12 відсотків у двобічній потиличній частці порівняно з неносіями. Ці результати свідчать про те, що ІМТ впливає на структуру мозку, і FTO надає значний адитивний ефект. 26 Мета-аналіз підлітків також визначив, що наявність алеля ризику, пов’язаного з ожирінням, зменшує загальний об’єм мозку (р = 0,005). 25

Метаболіти мозку

Газдзінський та його колеги далі вивчали механізми, за допомогою яких ожиріння змінює мозок, досліджуючи концентрацію метаболітів у мозку та їх зв'язок з атрофією. Дослідження було зосереджено на концентраціях N-ацетиласпартату (NAA), сполук, що містять холін, метаболітів, що містять креатин, та міо-інозитолу (m-Ino). NAA є маркером життєздатності нейронів. Холін використовується як індикатор погіршення стану і синтезу клітинної мембрани, тоді як m-Ino використовується як маркер для гліальних клітин. Більш високий ІМТ суттєво корелював із трьома різними ознаками: (1) знижена концентрація NAA у фронтальній (p = .0001), тім’яній (p = 0.006) та скроневій (p = 0.008) білій речовині; (2) знижена концентрація NAA у фронтальній ГМ (р = 0,01); та (3) знижена концентрація холіну у фронтальній білій речовині (p = 0,05).

Знижена концентрація НАА та холіну свідчить про аномалії аксонів та мієліну у білій речовині, особливо у лобовій частці. Дослідники дійшли висновку, що оскільки біла речовина в лобовій частці більш сприйнятлива до наслідків старіння, ці результати можуть відображати прискорене старіння у людей із надмірною вагою та ожирінням. Це прискорене старіння створює підвищений ризик зниження когнітивних здібностей та розвитку хвороби Альцгеймера. 27

Цитокіни та інші пептиди

У 2009 році Ізабелла Сорека провела лонгітюдне дослідження, щоб визначити, чи може зміна ІМТ протягом середнього віку передбачити загальний обсяг сірої та білої речовини в мозку в подальшому житті. У дослідженні дослідники вивчали, чи може збільшення ІМТ у жінок протягом періоду їх передменопаузи та постменопаузи бути пов’язаним із зменшенням об’єму сірої речовини (ГМВ). Вони відзначили, що збільшення ІМТ під час цього переходу було однозначно пов'язане зі зменшенням GMV. У середньому спостерігалося зниження ВМТ на 15 відсотків для жінок із ожирінням від періоду до менопаузи. 28

Зміни, що спостерігались у жінок, були визначені незалежними від мікросудинних захворювань, гіпертонії та стресу, станів, як правило, пов'язаних з атрофією мозку. Було висловлено припущення, що зміни були результатом взаємодії між нейропептидами, оскільки ступінь зниження GMV асоціюється лише з переходом від до- до постменопаузи. Не виключено, що циркулюючі запальні цитокіни можуть пояснити результати дослідження. 28 Адипоцити продукують запальні цитокіни, такі як інтерлейкін-6 (ІЛ-6), у яких більш високі рівні пов'язані з надмірною вагою або ожирінням. Продукція IL-6 в адипоцитах стимулюється прозапальними медіаторами, що виділяються в тканині. Вважається, що IL-6 може впливати на гомеостаз глюкози і тим самим давати результати, подібні до збільшення виробництва кортизолу. Підвищений рівень IL-6 також пов'язаний із зменшенням обсягу гіпокампа як у жінок, так і у чоловіків. 29, 30 Був значний зворотний зв’язок між IL-6 та GMV у лівому гіпокампі (p = 0,02). Здається, IL-6 пояснює приблизно 19 відсотків дисперсії GMV лівого гіпокампа та приблизно 6 відсотків GMV правого гіпокампа. 29

Крім того, нейропептиди, такі як лептин та інсулін, обидва регулятори харчування, могли вплинути на результати. Лептин, нейропептид, що продукується адипоцитами, позитивно корелює із збільшенням ваги і, отже, може впливати на структури мозку. 31 Підвищений рівень лептину у людей із ожирінням вважається наслідком зниження чутливості до ендогенного лептину, спричиненого неефективними рецепторами лептину в мозку. Хоча незрозуміло, як саме лептин пов'язаний з інсуліном, дослідження показали, що підвищений рівень інсуліну підвищує рівень лептину. 32 Багато нейрохімічних систем, що регулюють харчову поведінку, також причетні до психічних розладів. Серотонін, дофамін, норадреналін та інші сполуки беруть участь у отриманні інформації від гіпоталамуса, а також у регулюванні настрою та поведінки. Спільність цих сполук може пояснювати збільшення об’єму шлуночків як при ожирінні, так і при розладах настрою. 28, 31 Описані тут кореляційні зв’язки між ожирінням та психічними розладами є обов’язковими для подальших досліджень, щоб визначити, чи пов'язані зміни, що спостерігаються в мозку, з розладами настрою, а не з ожирінням.

Резюме

Ожиріння, як і численні супутні фактори, пов’язане зі значною атрофією мозку. Зменшені обсяги мозку пов'язані з порушенням результатів когнітивних тестів. Значне зменшення об’єму, пов’язане з високим ІМТ, викликає занепокоєння, але факти свідчать про те, що ці ефекти можуть бути оборотними.

Наприклад, фізичні вправи та поліпшення серцево-судинної форми можуть змінити певну атрофію мозку, пов’язану з ожирінням. Кілька досліджень показали, що краща фізична форма пов'язана зі збільшенням об'єму мозку. 4, 33-35 Це може бути вторинним фактором у зв'язку з підвищеним виробленням мозкового нейротрофічного фактора (BDNF) та інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1). ). 33 Ці фактори стимулюють нейрогенез. 34 Більше того, у плацебо-контрольованому дослідженні особи, які ходили по 40 хвилин три дні на тиждень, продемонстрували збільшення ГМВ у передньо-лобовій, тім’яній та бічній скроневих областях та збільшення WMV у гену мозолистого тіла. Підвищена серцево-судинна фізична форма покращує приплив крові до мозку і тим самим зменшує судинну травму, спричинену ожирінням та супутніми захворюваннями. 35 Тому є надія, що зменшення об’єму мозку при ожирінні, хоча і важке, з часом може бути скасовано за допомогою таких втручань, як фізичні вправи. Такі втручання можуть також мінімізувати ризик розвитку деменції в пізньому віці, спричиненої ожирінням середнього віку.

Маджід Фотухі, доктор медичних наук, є головою Інституту неврології для здоров’я та фізичної форми мозку.

Брук Лубінський - студент-докторант в Університеті штату Меріленд.