Внутрішньоутробний дієтичний ризик та ризик розвитку аутоімунітету острівців у дітей

Анотація

МЕТА—Целлю цього дослідження було вивчити, чи пов’язане материнським раціоном харчування вітаміну D, ω-3 жирних кислот та ω-6 жирних кислот під час вагітності з появою аутоімунітету острівців (ІА) у нащадків.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ—Дослідження діабету щодо аутоімунітету у молодих (DAISY) проводить набір при народженні та стежить за дітьми з підвищеним ризиком діабету 1 типу, що визначається генотипом HLA-DR або сімейною історією діабету 1 типу. Загалом 233 матері новонабраних суб'єктів DAISY було запропоновано згадати про споживання їжі та харчових добавок протягом третього триместру вагітності за допомогою опитувальника частоти їжі Willett. За появою інсуліну, GAD65 та аутоантитіл IA-2 за дітьми спостерігали в середньому 4 роки (від 0,8 до 7,3 років). За цей період у шістнадцяти дітей розвинулося принаймні одне аутоантитіло. Некореговані та скориговані коефіцієнти ризику (HR) для розвитку ІА оцінювали за допомогою аналізу виживання за допомогою розподілу Вейбулла.

РЕЗУЛЬТАТИ—Матеріальне споживання вітаміну D з їжею було суттєво пов’язане зі зниженням ризику появи ІА у нащадків, незалежно від генотипу HLA, сімейної історії діабету типу 1, наявності гестаційного цукрового діабету та етнічної приналежності (скоригована ЧСС = 0,37; 95% ДІ 0,17–0,78). Вживання вітаміну D через добавки, жирні кислоти ω-3 та жирні кислоти ω-6 під час вагітності не були пов’язані з появою ІА у нащадків.

ВИСНОВКИ—Наші висновки свідчать про те, що вживання матір’ю вітаміну D через їжу під час вагітності може мати захисний ефект на появу ВА у нащадків.

DAISY, Дослідження аутоімунітету діабету у молодих
DHA, докозагексаєнова кислота
EPA, ейкозапентаенова кислота
FFQ, опитувальник частоти харчування
GDM, гестаційний цукровий діабет
IA, острівковий аутоімунітет
IAA, аутоантитіло до інсуліну

Діабет 1 типу - це аутоімунне захворювання, опосередковане Т-клітинами, що характеризується руйнуванням продукуючих інсулін β-клітин підшлункової залози. Причини діабету 1 типу невідомі, проте низькі показники відповідності монозиготних близнюків (1), 10% прогресування серед генетично сприйнятливих (2), міграційні дослідження (3) та збільшення рівня захворюваності у всьому світі (4) свідчать про те, що генетичні фактори взаємодіють з факторами навколишнього середовища при розвитку діабету 1 типу. Ці фактори навколишнього середовища не були чітко визначені.

Цукровому діабету типу 1 передує доклінічна стадія, яка називається острівцевим аутоімунітетом (ІА), що сигналізує про початок руйнування β-клітин з наявністю аутоантитіл проти аутоантигенів острівців. ІА з’являється, як правило, до 2-річного віку, а іноді вже до 3-місячного віку у осіб з родичами першого ступеня діабету 1 типу (5–7). Аутоантитіла можуть зберігатися протягом місяців або років, часто передбачаючи клінічний діагноз, або можуть бути тимчасовими. Перехідна позитивність аутоантитіл не асоціюється з генетичними факторами ризику (7,8), що припускає, що фактори зовнішнього середовища можуть брати участь у придушенні стійкого руйнування β-клітин.

Підвищена експресія прозапальних цитокінів може бути пов'язана з появою та стійкістю ІА (9). Показано, що вітамін D та ω-3 жирні кислоти ейкозапентаенова кислота (ЕРА) та докозагексаєнова кислота (DHA) модифікують імунну відповідь, пригнічуючи прозапальні цитокіни та стимулюючи протизапальні цитокіни (10–13). Показано, що жирні кислоти ω-6, зокрема арахідонова кислота, сприяють прозапальному цитокіну простагландину Е2, що може збільшити прогресування ІА до діабету 1 типу у осіб з високим генетичним ризиком діабету 1 типу (14). Дослідження на тваринах (15–18) та епідеміологічні дослідження (19–21) спостерігали захисну дію вітаміну D або ω-3 жирних кислот на ризик діабету 1 типу.

Внутрішньоутробний вплив може впливати на ризик розвитку ІА у дитини та діабету 1 типу. Доказом цього є спостереження щодо внутрішньоутробного впливу вродженої краснухи (22) та прийому жиру з печінки тріски під час вагітності (21). Останні дані свідчать про можливість аутоімунної реактивності щодо β-клітин внутрішньоутробно (23,24), що підкреслює важливість вивчення впливу внутрішньоутробного розвитку при дослідженні потенційних стратегій профілактики діабету 1 типу.

Стан вітаміну D, жирних кислот ω-3 та жирних кислот ω-6 у плода та новонародженої дитини залежить від прийому матір’ю під час вагітності (25–27). Враховуючи швидке зростання захворюваності на діабет 1 типу серед 0–5-річних (28) та ранню появу ІА, споживання матір’ю деяких дієтичних поживних речовин під час вагітності може забезпечити достатній внутрішньоутробний вплив цих поживних речовин, пропонуючи ранній захист від ІА в грудному віці або ранньому дитинстві.

Попередні дослідження були обмеженими, оскільки вони оцінювали опромінення після появи захворювання, що може призвести до упередженості, та/або вони досліджували лише додаткове опромінення на відміну від опромінення через продукти харчування, що може призвести до неправильної класифікації. Тому ми дослідили, чи пов’язані з дітьми дієти та/або додаткові добавки матері під час вагітності вітаміну D, ω-3 жирних кислот та ω-6 жирних кислот, із появою ВА у дітей, використовуючи дані споживання їжі, які вимірювали до появи результат.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ

Навчання населення

Інформована згода була отримана від батьків кожного навчального предмета під час зарахування, а Колорадоська комісія з багаторазового огляду затвердила всі протоколи навчання. Суб'єкти були ідентифіковані в ході дослідження діабету з аутоімунітетом у молодих (DAISY), когорти народжених, набраних із столиці Денвера, яка досліджує природну історію ІА у немовлят та дітей із середнім та високим ризиком розвитку діабету 1 типу. ДЕЙСТИЧНИХ дітей набирали двома способами. Перший - через скринінгову програму всіх дітей, народжених у лікарні Св. Йосифа в Денвері, штат Колорадо, шляхом тестування зразків пуповинної крові на наявність алелей чутливості до діабету в регіоні HLA. Детальна інформація про скринінг доступна в інших місцях (29). Результати HLA-типізації класифікували суб'єктів у трьох групах ризику, які визначаються шансами на розвиток діабету 1 типу у віці до 20 років: високий 1:16; помірний 1:75 (у неіспаномовних кавказців) або 1: 230 (у іспаномовних); або низький 12 років), дохід матері під час пологів (10% зміни величини HR для дієтичної змінної, що цікавить. Для всіх аналізів використовували статистичний пакет програм SAS V8e.

РЕЗУЛЬТАТИ

Середній вік останнього спостереження для постраждалих та не уражених груп становить 4,3 ± 1,9 та 4,0 ± 1,4 року відповідно. Вік першого позитивного тесту ІА становив 2,5 ± 1,7 року і коливався від 0,76 до 6,0 років. Однофакторний аналіз виявив суттєво підвищений ризик ІА, пов’язаного з матерями із ГРМ (HR 9,64; 95% ДІ 2,74–33,97) (Таблиця 1).

Споживання матір’ю вітаміну D через їжу було пов’язано зі зниженням ризику ІА у потомства одноваріантно (HR 0,49; 95% ДІ 0,26–0,94) (табл. 2), а також з урахуванням генотипу HLA, сімейної історії діабету 1 типу, наявності GDM та етнічна приналежність (скоригований HR 0,37; 0,17–0,78) (Таблиця 3). Цей показник HR являє собою зниження ризику на 63%, пов’язане із збільшенням рівня споживання вітаміну D в їжі під час вагітності (вітамін D SD 155,6 МО). Решта змінних експозиції були незначними однозначно і залишались такими після корекції щодо відношення до діабетичного типу 1-го родича, генотипу HLA-DR та GDM (дані не наведені). Дослідницький аналіз стійкого ІА/діабету запропонував захисний ефект вітаміну D через їжу, хоча ефект був меншим за величиною та незначним у порівнянні з менш рестриктивною моделлю ІА (Таблиця 3).

ВИСНОВКИ

Отримані нами дані свідчать про те, що надходження матері вітаміну D через їжу під час вагітності може мати захисний ефект на появу ВА у нащадків. Хоча інші дослідження вивчали відповідні питання (21), наше дослідження є першим, що вивчає внутрішньоутробну дієтичну дію, використовуючи когортний дизайн, в якому оцінюється вплив, а потім когорту слідкують за результатами. Ця конструкція вільна від упередженості відкликання - слабкої сторони, яка зазвичай приєднується до дослідницьких проектів, в яких оцінюється вплив після появи захворювання. Також когорта DAISY була створена шляхом вибіркового скринінгу для суб’єктів із підвищеним генетичним ризиком діабету 1 типу. Незважаючи на те, що це призводить до когорти, яка не є репрезентативною для загальної сукупності, в іншому випадку когорта вільна від упередженого відбору, залежного від впливу. Крім того, в рамках нашого дослідження було враховано рівень впливу шляхом оцінки дози та частоти, аспекти, не враховані в минулих епідеміологічних звітах (19,21).

Попередні епідеміологічні дослідження, які спостерігали захисну дію вітаміну D (19–21), використовували діабет 1 типу як результат. Однак, враховуючи, що ІА є початковим сигналом руйнування β-клітин, що він часто з’являється на початку життя і що він може тривати роками до клінічного діагнозу діабету 1 типу, визначаючи експозиції, пов’язані з появою ІА, незалежно від його стійкість, надає можливість для профілактики діабету 1 типу на його найпервіснішій стадії. Наше визначення результатів включає тимчасові суб'єкти ІА. Хоча тимчасовий ІА слабше передбачає прогресування до діабету 1 типу порівняно із стійким ІА, ми спостерігаємо, що 13% суб'єктів DAISY, які втратили свої антитіла, отримали їх пізніше (M.R., J.M.N., неопубліковані дані). Цікаво, що 11,7% (n = 2) із 17 суб’єктів, які проводили ДЕЙЗІ, від народження, у яких розвинувся діабет 1 типу, були класифіковані з тимчасовим ІА за деякий час до діагностики діабету 1 типу (M.R., J.M.N., неопубліковані дані). Кількість суб'єктів, у яких розвинулося принаймні одне аутоантитіло, була відносно невеликою, і ДІ для значних результатів за цим результатом були широкими, що означає, що необхідні подальші дослідження для перевірки цієї асоціації.

Оскільки генетичні фактори високого ризику та багаторазова поява аутоантитіл на острівцях неодноразово суттєво впливають на прогресування до діабету 1 типу (8), ми дослідили результат, визначений стійким ІА (тобто позитивним для аутоантитіл два рази поспіль і все ще позитивним або діабет 1 типу при останньому відвідуванні). Однак обмеження нашого результату зменшило нашу і без того малу постраждалу групу на> 30%. Тенденція захисту вітаміну D через їжу зберігалася, але статистичної значущості не спостерігалося при цьому чи будь-якому іншому впливі. Це, ймовірно, пов’язано з невеликою кількістю постійних суб’єктів ІА, що призводить до слабкої здатності виявляти значну різницю між постраждалими та неурядовими групами.

Ми не виявили значущої взаємозв'язку між спільним прийомом ЕРА та DHA та ризиком ІА у нащадків. Можливість виявлення суттєвої різниці між ураженими та неушкодженими групами щодо цього впливу була обмежена. У нас було лише 12% потужності для виявлення значного результату щодо спільного споживання EPA та DHA, враховуючи, що 91% групи, яка не зазнала впливу, повідомили про споживання. Перегляньте цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Демографічні та вагітні характеристики та ризик ІА у нащадків