Вивчення генетичних маркерів ризику ожиріння серед дорослих у північноафриканців підліткового віку - народження до двадцяти когорт

Предмети

Анотація

Вступ

Недавні дослідження показують, що середня поширеність надмірної ваги та ожиріння (у поєднанні) у південноафриканських дітей та підлітків становить

15%. 1 Профілактика ожиріння серед дітей є ключовим глобальним пріоритетом у галузі охорони здоров'я, оскільки ожиріння є основним фактором, що сприяє збільшенню смертності у зрілому віці, 2 і зростає у поширеності як у розвинутих, так і в країнах, що розвиваються, таких як Південна Африка.

Ризик розвитку ожиріння модулюється як спадковими факторами, так і факторами навколишнього середовища. 3 Дослідження спадковості індексу маси тіла (ІМТ) продемонстрували, що значна частина дисперсії ІМТ (40–70%) пов’язана з генетикою 4 із загальногеномними дослідженнями асоціації ознак ожиріння, що виявляють на сьогодні понад 90 локусів ризику . 5, 6, 7 Явний дефіцит афроцентричних досліджень асоціацій геномів щодо складу тіла та ожиріння існує, особливо для африканських груп на південь від Сахари. Крім того, більшість опублікованих досліджень генетичних асоціацій ІМТ головним чином зосереджувались на асоціації з ІМТ дорослих. Виявлення локусів, які схильні до ожиріння на ранніх стадіях життя, може забезпечити краще розуміння ранніх факторів, що визначають ожиріння дорослих, а також може виявити нові потенційні цілі для терапевтичної профілактики ожиріння.

Раніше наша група досліджувала роль генних варіантів у регулюванні апетиту генах з ІМТ у когорті підлітків, 8 що повторюють асоціації однонуклеотидного поліморфізму (SNP) у FTO і MC4R, а також встановлення нової асоціації з варіантами в LEP ген. Тут ми описуємо реплікацію в одній і тій самій когорті з шести варіантів, відібраних на основі попередніх доказів міцної асоціації з ІМТ у неафриканських популяцій у великих метааналізах, проведених консорціумом GIANT. 9, 10, 11 До них належать SNP в районі або поблизу GNPDA2, MTCH2, NEGR1, SH2B1, STK33 і TMEM18.

Предмети та методи

Ми використовували дані та зразки від учасників дослідження "Народження до двадцяти років" (Bt20), які були детально описані в інших місцях. 12 Письмова згода була отримана від усіх підлітків разом із письмовою згодою опікунів до забору зразків крові. Це дослідження було схвалено Комітетом з етики досліджень людини Університету Вітватерсранда (номер сертифіката M010556). Учасниками когорти Bt20 є південноафриканці, які самоідентифікували себе як носіїв сото (тобто південно-східного бантумовського походження), тим самим належачи до нігерсько-кордофанської етнолінгвістичної групи. Підмножина осіб (43%, n= 990) з когорти Bt20 були випадковим чином відібрані для цього дослідження і складалися з 524 (53%) жінок та 466 (47%) підлітків чоловічої статі, із середнім (± sd) віком 13,7 ± 0,2 року. Антропометричні вимірювання отримували за допомогою стандартних методів 13, а стадію пубертату оцінювали за допомогою перевіреного методу самооцінки. 14

SNP, раніше асоційовані з ІМТ 9, 10, 11, були відібрані для аналізу та включають rs2568958 поряд NEGR1, rs6548238 поблизу TMEM18, rs10938397 поблизу GNPDA2, rs10769908 в STK33, rs10838738 в MTCH2 та rs7498665 в SH2B1. Генотипування проводили за допомогою аналізу GoldenGate VeraCode (Illumina, Сан-Дієго, Каліфорнія, США). Внутрішній контроль якості проводився з усіма вихідними даними генотипу відповідно до специфікацій постачальника, використовуючи модуль генотипування BeadStudio (Версія Framework 3.1.3.0; Illumina). Подальші фільтри контролю якості на основі незначної частоти алелів (MAF 8

Для всього статистичного аналізу використовувалось програмне забезпечення PLINK v.1.9, якщо не зазначено інше. 15 Розподіл ІМТ був нерівним, і, отже, був перетворений в журнал як нормальний для всіх аналізів. Лінійна регресія була використана для оцінки асоціації вибраних ОНП з ІМТ. Оскільки ІМТ суттєво корелював із статтю, стадією пубертату та віком, аналізи коригували для цих змінних, включаючи їх до лінійної моделі як коваріати (Padj). Враховуючи достовірну попередню інформацію про кореляцію випробуваних тут ОНП з ІМТ, ми вважали це дослідження реплікації, а отже P-значення нижче 0,05 вважали значущими. Враховуючи незначні частоти алелів тестованих ОНП, дослідження досягає 80% потужності для виявлення відмінностей серед ІМТ за допомогою стандартного F-тесту для лінійної регресії, як було розраховано раніше. 8 Для оцінки спільного впливу алелів ризику на ІМТ ми розрахували оцінку алелів ризику, підсумовуючи кількість алелів, що збільшують ІМТ, на одну особу. Цей бал був розрахований, включаючи описані тут алелі ризику, а також чотири раніше визначені варіанти ІМТ у цій когорті: FTO (rs17817449), LEP (rs10954174 та rs6966536) та MC4R (rs17782313). 8

Результати

Досліджувана група складалася з 524 (53%) жінок та 466 (47%) підлітків чоловічої статі, із середнім (± sd) віком 13,7 ± 0,2 року. Зведені статистичні дані та тенденції, пов’язані з ІМТ у цій підгрупі, були описані раніше, 8 і на основі цих даних усі аналізи були скориговані з урахуванням статі, статевої стадії пубертату та віку.

У таблиці 1 наведено зв’язок ОНП з (log) ІМТ. З шести досліджених ОНП асоціації з ІМТ були повторені для трьох ОНП в цій африканській когорті і продемонстрували подібний (хоча і менший) спрямований ефект, який спостерігався в дослідженнях відкриття. Ми виявили значущі кореляційні зв'язки між ІМТ та rs10938397 (ефект алель-G) поблизу GNPDA2 (Padj = 0,003), rs7498665 (ефект алель-G) в SH2B1 (Padj = 0,014), а з rs6548238 (ефект алель-С) поблизу TMEM18 (Padj = 0,030).

Щоб оцінити спільний вплив алелів ризику на ІМТ, ми розрахували оцінку за всіма ризиками (рис. 1), до якої ми включили три описані тут алелі ризику, а також чотири раніше виявлені в тій самій когорті. 8 Різниця середнього ІМТ між особами з високим показником генетичної сприйнятливості (визначається як having 10 алелів, що збільшують ІМТ) та тими, що мають низький показник генетичної сприйнятливості (⩽ 4 алелями, що збільшують ІМТ) становила 3,90 кг м - 2, що означає 21,7% збільшення середнього ІМТ між цими двома групами. Для порівняння, якщо взяти до уваги лише три ОНП з цього документу, приріст середнього ІМТ (порівняння найнижчого з найвищим показником ризику) становить 2,06 log kg m - 2, що означає 10,5% збільшення середнього ІМТ між цими двома групами. Це означає, що обидва набори ОНП ризику сприяють впливу, який ми спостерігаємо на ІМТ.

Поєднаний вплив алелів ризику на середній ІМТ у когорті Bt20. Алелі ризику були підведені для кожної людини. Кількість осіб у кожній категорії алелів ризику показано вздовж х вісь.

Обговорення

Кілька поширених генетичних варіантів надійно пов'язані з ризиком ожиріння у дорослих. Це дослідження підтверджує, що три з цих варіантів також пов'язані з ІМТ у південноафриканській когорті підлітків. Алель G обох rs7498665 (SH2B1) та rs10938397 (GNPDA2), і С-алель rs6548238 (TMEM18) було показано, що вони пов’язані зі збільшенням ІМТ. Подібний, хоч і менший, спрямований ефект спостерігався у дослідженні відкриттів у неафриканських когортах. Ці результати демонструють, що генетичні варіанти ІМТ дорослих також пов'язані з ІМТ на початку життя, що може дати уявлення про генетичну етіологію ожиріння у корінного африканського населення.

GNPDA2, TMEM18 і SH2B1 всі є дуже правдоподібними біологічними кандидатами на ожиріння - всі три виражаються в мозку, що свідчить про роль у регуляції апетиту або впливає на біологію жирової тканини. 16 GNPDA2 експресується в гіпоталамусі, натякаючи на вплив нейронів на енергетичний баланс, і асоціюється з ІМТ як у педіатричних 17, так і у дорослих когорт, включаючи реплікацію в афро-американській когорті. 18 SH2B1Зв'язок з метаболічною функцією добре встановлений 19, і делеції цього гена пов'язані з важким ожирінням на початку захворювання. 20 Крім того, rs7498665 в SH2B1 є різновидом помилки і призводить до заміщення аланіну треоніном, що, ймовірно, впливає на активність і експресію білка. TMEM18 повсюдно виражений, і хоча прямий зв'язок з ожирінням все ще невловимий, ранні дані свідчать про можливу роль через регуляцію транскрипції критичних цілей. 16

Ми визнаємо ряд обмежень у нашому дослідженні. Розмір вибірки є помірним, і тому не має можливості виявляти незначні ефекти на ІМТ, що припускає, що потенційний внесок MTCH2 і STK33 вимагає подальшого розслідування у більшій когорті. Значні відмінності в геномній структурі між африканськими та неафриканськими геномами можуть призвести до ситуації, коли ОНП, які, як показано, пов'язані з якоюсь ознакою в європейських популяціях, можуть бути слабкими провісниками причинно-наслідкових варіантів у африканських популяцій через різницю в нерівновазі зв'язків. 21 Іншим міркуванням є те, що, хоча ІМТ є встановленим індексом ожиріння, він не є найкращим показником ожиріння 22, і використання більш підходящих заходів може допомогти з'ясувати роль генетики в ожирінні.

Нарешті, дані цього дослідження отримані з когорти підлітків у розпал статевого дозрівання. Отже, можливо, вплив деяких поліморфізмів на вагу, можливо, маскувався змінами маси жиру в організмі, пов’язаними з статевим дозріванням. Крім того, ефекти деяких поліморфізмів на ІМТ можна спостерігати лише пізніше в житті. Висвітлення генетичної складової ожиріння у дітей є важливим, оскільки воно може виявити фактори, що мають сильніший фенотиповий ефект, ніж ті варіанти генів, які стають очевидними лише через роки впливу обезогенного середовища. Крім того, варіанти генів, що спричиняють ожиріння у дітей, можуть надати важливу інформацію про важливі метаболічні або неврологічні шляхи, якими можна лікувати з метою зменшення накопичення жирової тканини. Виявлення таких поліморфізмів може також допомогти виявити осіб з високим ризиком ожиріння і, отже, дозволити раннє втручання у спосіб життя.

На закінчення, наше дослідження повторило асоціації підвищеного ІМТ із СНП, наявними поблизу або поблизу TMEM18, SH2B1 і GNPDA2 серед африканських підлітків. Ці спостереження дозволяють припустити, що варіанти цих генів або сусідніх локусів можуть бути важливими для регулювання маси тіла у різних групах населення.

Список літератури

Шишана О, Лабадаріос Д, Реле Т, Сімбаї Л, Зума К, Дхансей А та ін Південноафриканське національне обстеження здоров'я та харчування, 2012: SANHANES-1: стан здоров'я та харчування країни. HSRC Press, Південна Африка, 2014, с.424.

Рейлі Дж. Дж., Келлі Дж. Тривалий вплив надмірної ваги та ожиріння в дитячому та юнацькому віці на захворюваність та передчасну смертність у зрілому віці: систематичний огляд. Int J Obes (Лондон) 2010 р .; 35: 891–898.

Wardle J, Carnell S, Haworth CM, Plomin R. Докази сильного генетичного впливу на ожиріння у дітей, незважаючи на силу обезогенного середовища. Am J Clin Nutr 2008; 87: 398–404.

Бодурта Дж. Н., Мостелер М, Хьюїт Дж. К., Нанс ВЕ, Івз ЛЖ, Московіц В.Б. та ін. Генетичний аналіз антропометричних вимірів у 11-річних близнюків: Дослідження близнюків Медичного коледжу штату Вірджинія. Педіатр Res 1990; 28: 1–4.

Fall T, Ingelsson E. Загальногеномні дослідження асоціації ожиріння та метаболічного синдрому. Ендокринол Mol Cell 2014; 382: 740–757.

Локк А.Е., Кахалі Б., Берндт С.І., Юстиція А.Є., Перс. Т.Г., День ФР та ін. Генетичні дослідження індексу маси тіла дають нові уявлення про біологію ожиріння. Природа 2015 рік; 518: 197–206.

Loos RJ. Генетичні детермінанти загального ожиріння та їх значення у прогнозуванні. Best Clin Res Clin Endocrinol Metab 2012 р .; 26: 211–226.

Lombard Z, Crowther NJ, van der Merwe L, Pitamber P, Norris SA, Ramsay M. Гени регуляції апетиту пов'язані з індексом маси тіла чорношкірих південноафриканських підлітків: дослідження генетичної асоціації. BMJ Open 2012 р .; 2: e000873.

Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, Monda KL, Thorleifsson G, Jackson AU та ін. Аналіз асоціацій 249 796 осіб виявив 18 нових локусів, пов'язаних з індексом маси тіла. Nat Genet 2010 р .; 42: 937–948.

Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, Li S, Lindgren CM, Heid IM та ін. Шість нових локусів, пов'язаних з індексом маси тіла, підкреслюють вплив нейронів на регуляцію маси тіла. Nat Genet 2009; 41: 25–34.

Торлейфссон Г., Уолтерс Г.Б., Гудбяртссон Д.Ф., Стейнторсдоттір V, Сулем П., Гельгадоттір А та ін. Загальногеномна асоціація дає нові варіанти послідовностей у семи локусах, які асоціюються з показниками ожиріння. Nat Genet 2009; 41: 18–24.

Ріхтер Л, Норріс С, Петтіфор Дж, Ях Д, Камерон Н. Профіль когорти: Діти Мандели: Дослідження від 1990 року до народження до двадцяти в Південній Африці. Int J Epidemiol 2007; 36: 504–511.

Камерон N, De Wet T, Ellison GT, Bogin B. Зростання зросту та ваги міських немовлят у Південній Африці від народження до п’яти років: Дослідження від народження до десяти років. Am J Hum Biol 1998; 10: 495–504.

Норріс С.А., Ріхтер Л. Корисність та надійність самооцінки шкіряного пубертату для темношкірих міських підлітків у Південній Африці. J Res Adolesc 2005 рік; 15: 609–624.

Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D та ін. PLINK: набір інструментів для асоціації цілого геному та аналізу зв’язків на основі популяції. Am J Hum Genet 2007; 81: 559–575.

Спікермен Дж. Функціональний аналіз семи генів, пов’язаних з індексом маси тіла та ожирінням, шляхом загальногеномних досліджень асоціацій: огляд. Хам Херед 2013; 75: 57–79.

Чжао Дж., Бредфілд JP, Лі М, Ван К, Чжан Х, Кім СЕ та ін. Роль локусів, пов’язаних із ожирінням, визначена у дослідженнях асоціацій, що стосуються геному, у визначенні ІМТ у дітей. Ожиріння (срібна весна) 2009; 17: 2254–2257.

Гонг Дж, Шумахер Ф, Лім У, Гіндорф Л.А., Гесслер Дж., Буйске С. та ін. Тонке картографування та ідентифікація локусів ІМТ у афроамериканців. Am J Hum Genet 2013; 93: 661–671.

Ren D, Zhou Y, Morris D, Li M, Li Z, Rui L. Нейрон SH2B1 важливий для контролю енергетичного та глюкозного гомеостазу. J Clin Invest 2007; 117: 397–406.

Бочукова Е.Г., Хуан Н, Кео Дж., Хеннінг Е., Пурманн С., Блащик К. та ін. Великі, рідкісні хромосомні делеції, пов’язані з важким ожирінням на початку захворювання. Природа 2010 р .; 463: 666–670.

Тео Ю.Й., Малий КС, Квятковський Д.П. Методологічні проблеми загальногеномного аналізу асоціацій в Африці. Nat Rev Genet 2010 р .; 11: 149–160.

Уеллс JC. Коментар: парадокс індексу маси тіла в оцінці ожиріння: не хороший показник ожиріння, але не поганий показник серцево-метаболічного ризику. Int J Epidemiol 2014; 43: 672–674.

Подяка

Ми дякуємо учасникам дослідження "Народження до двадцяти" та "Punita Pitamber" за допомогу у проведенні лабораторних робіт. Ця робота базується на дослідженні, частково підтриманому фондом Wellcome Trust (номер гранту 080535/Z/06/Z для SAN); Міжнародний центр Фогарті Національних інститутів охорони здоров’я (номер премії D43 TW008330); Рада з медичних досліджень Південної Африки, Національний науково-дослідний фонд Південної Африки (номер гранту TTK20110713000020761 для ZL) та Університет Вітватерсранда для збору зразків для когорти Bt20 та генотипування. Крім того, генотипування фінансував Південноафриканський національний науково-дослідний фонд (номер гранту IFR2011062100004 для MR). За вміст відповідають виключно автори, і він не обов'язково відображає офіційну точку зору Національних інститутів охорони здоров'я. Будь-яка думка, висновок та висновок або рекомендація, висловлені в цьому матеріалі, стосуються авторів, і НРФ не несе жодної відповідальності з цього приводу.

Інформація про автора

Приналежності

Відділ генетики людини, Школа патології, Факультет наук про здоров'я, Національна служба лабораторії охорони здоров'я та Університет Вітватерсранда, Йоганнесбург, ПАР

V Pillay & M Ramsay

Кафедра хімічної патології, Школа патології, Факультет медичних наук, Національна лабораторія охорони здоров'я та Університет Вітватерсранда, Йоганнесбург, ПАР

Інститут молекулярної біології Сіднея Бреннера, Біоінформатика Вітса, Університет Вітватерсранда, Йоганнесбург, ПАР

M Ramsay & Z Lombard

Відділ інтегративної епідеміології MRC, Університет Брістоля, Брістоль, Великобританія

Кафедра педіатрії, MRC/Wits Development Pathway for Research Health Unit, Школа клінічної медицини, Факультет медичних наук, Університет Вітватерсранда, Йоганнесбург, ПАР

Школа молекулярної та клітинної біології, Факультет природничих наук, Університет Вітватерсранда, Йоганнесбург, ПАР

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Відповідний автор

Декларації про етику

Конкуруючі інтереси

Автори не заявляють конфлікту інтересів.