Триметиламін-N-оксид як одна гіпотетична ланка взаємозв’язку між мікробіотою кишечника та раком - де ми знаходимось і куди нам рухатися?

Анотація

Попередні епідеміологічні дослідження дали докази зв’язку між дисбактеріозом мікробів та раком, зокрема колоректальним раком (КРР), проте молекулярна основа цього зв’язку залишається незрозумілою. Нещодавно було продемонстровано зв'язок між рівнями триметиламін-N-оксиду (ТМАО), окисленої форми триметиламіну (ТМА), та ризиками різних видів раку. Відкриття потенційно може надати альтернативне пояснення згаданому зв’язку, оскільки виробництво ТМА приписується кишковим бактеріям. Сучасні дані свідчать про те, що запалення може бути потенційним молекулярним механізмом, що пояснює зв'язок між ТМАО та раком, хоча інші механізми, такі як окислювальний стрес, пошкодження ДНК та порушення згортання білка, також можуть зіграти свою роль. Ця міні-оглядова стаття спочатку містить огляд сучасних доказів зв’язку між ТМАО та певними типами раку, а також потенційних механізмів, що можуть пояснити їх асоціацію. Потім пропонується напрямок подальших досліджень зв’язку між мікробіотою кишечника, ТМАО та раком.

Вступ

За останні десятиліття рак став однією з найпоширеніших неінфекційних хвороб у всьому світі, і в 2012 році понад 14 мільйонів людей у світі захворіли на рак 1. Проведені за останні роки дослідження, що свідчать про те, що мікробний дисбіоз, патогенна зміна складу мікробіоти кишечника, є одним з потенційних факторів, що пов’язані з підвищеним ризиком деяких видів раку, зокрема раку прямої кишки (КРР) 2. Дійсно, численні дослідження повідомляли про зміну чисельності кишечника певних родів або видів бактерій у пацієнтів із ХРН та тваринних моделей 3. Крім того, були запропоновані можливі механізми того, як мікробний дисбіоз може призвести до канцерогенезу. Ці механізми включають запалення кишечника та генотоксин-індуковане пошкодження ДНК клітин кишечника 4, 5. Більш детальний опис потенційного механізму зв'язку кишкової мікробіоти з різними типами раку було проведено Шефліном та співавт. 6, і те, як певні види бактерій можуть потенційно призвести до розвитку раку, було розглянуто Hullar et al 7 .

На додаток до вищезазначених можливих механізмів того, як мікробіота кишечника пов'язана з раком, деякі останні дослідження показують, що триметиламін-N-оксид (ТМАО), окислений метаболіт триметиламіну (ТМА), також може бути потенційним кандидатом, який може надати посилання для цих відносин. У цьому міні-огляді ми спочатку опишемо, як ТМАО виробляється кишковими бактеріями, та дані, що виявляють зв'язок між ТМАО та підвищеними ризиками раку, висвітлюючи переваги подальших досліджень цієї асоціації. Потім ми обговоримо можливу подальшу роботу, яка могла б надати докази та полегшити наше розуміння цієї асоціації. Отже, ця стаття служить підставою для подальшого вивчення цих взаємозв’язків, яка надасть подальше розуміння того, як дієта та мікробіота кишечника пов’язані з ризиками раку.

TMAO: Джерело

Генерування ТМАО у людини включає двоступеневий послідовний механізм з молекул попередників, таких як холін та L-карнітин через ТМА. Ці молекули-попередники, які, як було показано, рясно містяться у червоному м’ясі, яйцях, молоці та деяких рибних продуктах, включаючи лосось 8, 9, спочатку перетворюються на ТМА деякими бактеріями, що продукують ТМА, в мікробіомі кишечника. Після цього ТМА всмоктується через кишкову стінку і транспортується до печінки, де метаболізується в ТМАО за допомогою оксигенації - процесу, що каталізується флавінвмісною монооксигеназою 3 (FMO3) 10. .

Однак слід зазначити, що зміни рівня ТМАО не тільки залежать виключно від дії кишкових бактерій, але й можуть спричинити споживання їжі. Дійсно, попередні дослідження вказували, що споживання риби серед людей призведе до значного збільшення рівня ТМАО в їх кровообігу 17, 18, і спостерігалася позитивна зв'язок між споживанням риби та рівнем ТМАО у плазмі крові у людей 19. Як вказують Landfald et al. 20, вільний ТМАО присутній у великих кількостях у різноманітних морепродуктах, включаючи рибу, і цілком імовірно, що таке спостереження за підвищенням рівня ТМАО в кровообігу після прийому риби може бути пов'язане з надходженням вільного ТМАО, присутнього в рибі. Тим не менше, поточні висновки про зв'язок між споживанням риби та рівнями ТМАО несумісні між дослідженнями, оскільки одне дослідження повідомило про відсутність зв'язку між двома вищезазначеними параметрами 21. Загалом, підвищення рівня ТМАО можна пояснити двома джерелами: 1) виробництво ТМА з молекул-попередників дією кишкових бактерій та подальшим окисленням у печінці; і 2) споживання дієти з продуктами, багатими на ТМАО, хоча необхідні подальші дослідження, щоб підтвердити внесок останніх у підвищення рівня ТМАО.

Потенційні стосунки між ТМАО та раком: докази

Окрім CRC, опубліковані дані також свідчать про те, що TMAO може бути пов'язаний із підвищеним ризиком інших видів раку. Метаболічний аналіз профілю хворих на рак передміхурової залози та здорового контролю в недавньому когортному дослідженні у Фінляндії виявив позитивну кореляцію підвищеного рівня ТМАО в плазмі крові з агресивним ризиком раку простати 26. Ця кореляція була підтверджена попередньою висновком, що збільшене споживання холіну, що згодом призводить до збільшення виробництва ТМА та ТМАО, також пов'язане з підвищеним ризиком летального раку простати 27. Крім того, спектроскопічні дані протонного ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) показали, що у пацієнтів з плоскоклітинною карциномою ротової порожнини рівень СМАО вище у порівнянні зі здоровим контролем 28. Отже, ці дослідження дозволяють припустити, що вироблення ТМА кишковою мікробіотою та подальше підвищення рівня ТМАО в плазмі не тільки можуть модифікувати ризики CRC, але й ризик інших видів раку, таких як рак передміхурової залози та рак порожнини рота.

Тим не менше, справді можна сперечатися проти позитивних зв'язків між ТМАО та раком, докази того, що збільшення споживання риби, яке, як було показано в метааналізі 29, призведе до збільшення рівня ТМАО в кровообігу 17, 18. Однак, незважаючи на збільшення споживання вільного ТМАО, споживання риби також пов'язане з вживанням певних сполук, що зміцнюють здоров'я, які, як показано, потенційно захищають від раку. Наприклад, риб'ячий жир, присутній у рибі, містить велику кількість поліненасичених жирних кислот омега-3, таких як докозагексаєнова кислота та ейкозапентаенова кислота, і раніше було показано, що вони виявляють хіміопрофілактичний ефект CRC за допомогою таких механізмів, як зниження регуляції експресії про- ракові гени, включаючи прозапальні цитокіни 30. Можливо, хіміопрофілактичний ефект раку від прийому риб'ячого жиру перевищить згубний ефект підвищеного рівня ТМАО у просуванні раку, роблячи збільшення споживання риби захисним проти раку, незважаючи на його стимулюючий вплив на рівень ТМАО в крові. Однак слід зазначити, що для підтвердження цієї гіпотези можуть знадобитися подальші дослідження.

Потенційний зв’язок між ТМАО та раком: можливі механізми

Зі збільшенням доказів, що свідчать про потенційну зв'язок між рівнями ТМАО та ризиком раку за допомогою описаних вище досліджень спостережних асоціацій, нещодавно дослідження почали спрямовуватись на вивчення можливих механізмів того, як ТМАО може сприяти канцерогенезу.

Окислювальний стрес також може бути одним із факторів, що пов'язують ТМАО та рак. Раніше пропонувалось, щоб окислювальний стрес сприяв розвитку раку шляхом активації запалення 63, 64. Нещодавно дослідження показали, що ТМАО може бути причетним до окисного стресу. Показано, що підвищений рівень циркулюючого ТМАО стимулює вироблення супероксиду - активного виду кисню (АФК), пов’язаного з окислювальним стресом 65. В аналізі in vitro також було показано, що ТМАО стимулює вироблення АФК у клітинах 43. Проте необхідні додаткові дослідження, щоб підтвердити зв'язок між ТМАО, окислювальним стресом та раком.

Крім того, інші дослідження також надали докази, які допомагають запропонувати можливі молекулярні механізми того, як TMAO може бути пов'язаний з раком. Наприклад, TMAO було запропоновано брати участь у молекулярних шляхах, які ведуть до утворення N-нітрозосполук 66, які, як відомо, викликають пошкодження ДНК, подія, яка може сприяти канцерогенезу 67. Це свідчить про потенційну участь пошкодження ДНК у канцерогенезі, що сприяє TMAO. Крім того, ТМАО може призвести до втрати функції альфа-казеїну 68, білка шаперону, раніше виявленого як супресор пухлини, який допомагає запобігати раку молочної залози 69, маючи на увазі, що порушений контроль якості згортання білка може також брати участь у ТМАО -сприяє канцерогенезу.

Загалом, запалення представляється перспективним кандидатом, який може забезпечити зв'язок між ТМАО та канцерогенезом. Інші потенційні механізми, включаючи окислювальний стрес, також можуть бути задіяні, незважаючи на необхідність подальшої перевірки шляхом асоціації та молекулярних досліджень.

TMAO і рак: причина або наслідок?

У світлі таких контрастних висновків представляє інтерес встановити роль ТМАО у канцерогенезі. Слід вивчити його потенційний внесок у формування та розвиток пухлини. Це допомогло б встановити, чи може ТМАО служити молекулярною мішенню для дієтичних втручань, призначених для профілактики раку, тим самим відкриваючи нові шляхи для досліджень стратегій для досягнення ефективної профілактики раку.

Потенційні стосунки між ТМАО та раком: що ще слід знати?

Оскільки недавні дослідження почали демонструвати докази можливого взаємозв'язку між ТМАО та раком, було б великим інтересом, щоб це взаємозв'язок було досліджено далі, що допомогло б встановити, чи існує причинно-наслідкова роль ТМАО у раку. Оскільки виробництво ТМА/ТМАО в першу чергу залежить від кишкових бактерій, таке дослідження дозволить нам дослідити та потенційно створити нові шляхи досліджень та кращого розуміння взаємозв'язку між мікробіотою кишечника та раком. Таким чином, це може бути корисним для надання корисних підказок для розробки альтернативних терапевтичних стратегій у профілактиці або лікуванні раку за допомогою маніпуляцій мікробіотою кишечника. У цьому розділі автори викладають певні напрямки науково-дослідної роботи, які повинні бути корисними для подальшого висвітлення зв'язку між мікробіотою кишечника, ТМАО та раком.

Подальше вивчення молекулярних механізмів канцерогенезу, асоційованого з ТМАО

Чи можуть зміни в складі мікробіоти кишечника, пов’язані з дієтою, бути пов’язані з ризиком розвитку раку за допомогою модуляції продукції ТМА/ТМАО?

Чи може TMAO бути пов'язаним з іншими видами раку?

Хоча попередні дослідження демонструють потенційну зв'язок між ТМАО та колоректальним раком та раком передміхурової залози, також було б цікаво дослідити, чи пов'язаний ТМАО з більш високими ризиками інших типів раку. Попередні дослідження показали, що зміни у складі мікробіому можуть бути пов'язані не тільки з підвищеним ризиком КРР, а й із грудними залозами 83 та раком шлунка 84. Дійсно, ці два типи раку також були постульовані як одні з захворювань, пов'язаних з TMAO, за даними Xu та співавт. 25, хоча епідеміологічних даних, які підтверджують цей висновок, бракує. Тим не менше, ці висновки припускають, що TMAO також може бути пов'язаний як з раком молочної залози, так і з шлунком. Тому необхідні подальші дослідження метаболічного профілювання, щоб встановити, чи існує кореляція між рівнем ТМАО та ризиком цих видів раку. Такі дослідження дали б додаткові докази потенційного зв'язку між ТМАО та канцерогенезом та відкрили б подальші шляхи для дослідження молекулярних аспектів цього зв'язку.