Стійке зниження ваги у пацієнтів, які отримували міфепристон від синдрому Кушинга: подальший аналіз дослідження SEISMIC та тривале продовження

Генрі Г. Фейн

Медична школа Університету Джона Хопкінса та Синайська лікарня в Балтиморі, 2435 W. Belvedere Avenue, Балтімор, MD 21215 США

Т. Брукс Воган, III

Відділ ендокринології, діабету та метаболізму, Університет штату Алабама, Бірмінгемський медичний факультет, BDB 706, 1720 2nd Avenue South, Бірмінгем, Алабама, 35294 США

Гарві Кушнер

BioMedical Computer Research Institute, 9743 Redd Rambler Place, Філадельфія, Пенсільванія, 19115 США

Девід Крем

Corcept Therapeutics, 149 Commonwealth Drive, Менло Парк, Каліфорнія 94025 США

Дат Нгуєн

Corcept Therapeutics, 149 Commonwealth Drive, Менло Парк, Каліфорнія 94025 США

Анотація

Передумови

Надмірна вага та ожиріння часто зустрічаються серед пацієнтів із синдромом Кушинга (CS) і можуть зберігатися у деяких пацієнтів навіть після нібито лікувальних операцій, що сприяє кардіометаболічній дисфункції та збільшенню серцево-судинного ризику. Міфепристон, селективний антагоніст глюкокортикоїдних рецепторів, був ефективним у контролі гіперглікемії у 24-тижневому дослідженні дорослих (N = 50) з ендогенним КС та асоційованим цукровим діабетом 2 типу/порушеною толерантністю до глюкози або гіпертонією, які не змогли або не були кандидатами на операцію (SEISMIC, Дослідження ефективності та безпеки міфепристону при лікуванні ендогенного синдрому Кушинга). Цей аналіз вивчає довготривалу зміну ваги серед пацієнтів, які отримували міфепристон у SEISMIC та брали участь у дослідженні довгострокового розширення безпеки (LTE).

Методи

Пацієнтам, які завершили 24-тижневе дослідження SEISMIC та подальшу 6-тижневу оцінку безпеки поза наркотиками, було запропоновано взяти участь у дослідженні LTE. Дози міфепристону в кінці SEISMIC були початковими дозами LTE. Заходи ваги тіла були переглянуті на початковому етапі та на 24 тижні SEISMIC та на 6, 12, 18, 24 місяці LTE та останньому візиті (останнє спостереження, зібране під час дослідження LTE).

Результати

Із 30 пацієнтів, які потрапили в LTE, дані про вагу були доступні для 29 (20/29 жінок; середній вік 44,7 ± 11,2 року). Ці пацієнти отримували міфепристон у середньому 29,2 місяця (діапазон 8,4–41,9). Середня вага ± SD від базової лінії SEISMIC до остаточного відвідування LTE зменшилась на 10,3 ± 16,3 кг (середня величина 105,4 ± 34,3 кг до 95,1 ± 32,9 кг), що на 9,3% менше від базової ваги (P = 0,0008). З 29 пацієнтів з LTE 18 (62,1%) втратили ≥5% маси тіла до кінця початкового 24-тижневого періоду лікування; ця ≥5% втрата ваги зберігалася у 83,3% (15/18) під час останнього відвідування LTE. Десять пацієнтів (34,5%) втратили ≥10% від початкової маси тіла до 24 тижня SEISMIC, що зберігалось у 80% під час останнього візиту LTE. При тривалому застосуванні міфепристону нових сигналів безпеки не виявлено.

Висновок

Клінічно значуща втрата ваги, досягнута під час 24-тижневого дослідження міфепристону при КС, зберігалася протягом двох додаткових років у пацієнтів, які продовжували лікуватися. Довготривале лікування міфепристоном сприятливо впливає на вагу у пацієнтів з ендогенною КС.

Пробна реєстрація

Передумови

Ендогенний синдром Кушинга (СС), складний метаболічний розлад, що виникає внаслідок тривалого впливу підвищеного кортизолу, асоціюється зі значною захворюваністю та смертністю, особливо у зв'язку з серцево-судинними подіями [1–4]. Ожиріння є головною рисою ХС, при цьому 70-80% пацієнтів характеризуються як надмірною вагою, так і ожирінням [5–7]. Абдомінальне ожиріння сприяє резистентності до інсуліну, порушенням метаболізму та серцево-судинному ризику у хворих на КС [6, 8, 9]. Хоча ризик смертності може зменшитися після досягнення ремісії гіперкортицизму, загальна смертність та серцево-судинний ризик залишаються підвищеними у цих пацієнтів порівняно з контрольними групами [4, 10]. Хірургічна резекція адренокортикотропного гормону (АКТГ) - або кортизолсекретуючої пухлини, яка є першою лінією лікування, часто призводить до зниження маси тіла під час ранньої ремісії [11–13]. Однак останні дослідження показали, що маса тіла може зростати після початкового поліпшення, навіть якщо відбувається післяопераційне біохімічне лікування [7, 8, 14, 15], що може бути фактором, що сприяє збільшенню серцево-судинного ризику, навіть якщо операція була успішною.

Однак у пацієнтів з рецидивуючим або стійким гіперкортицизмом - тобто у тих, у кого ремісія не вдається - смертність збільшується порівняно з контрольними популяціями (стандартизовані показники смертності 1,7–4,8) [3, 16, 17]. Враховуючи, що довгострокові рецидиви гіперкортицизму після первинного хірургічного успіху після транссфеноїдальної гіпофізарної хірургії у пацієнтів із хворобою Кушинга (ХК) були зареєстровані приблизно у 66% пацієнтів, які спостерігались після операції протягом середньої тривалості 14 років (діапазон 1–37 років) [11, 18–22], повторне захворювання є основною проблемою. Таким чином, часто використовуються варіанти вторинного лікування для пацієнтів з рецидивуючими або стійкими ендогенними КС, які можуть включати фармакологічну терапію. Потрібні дані про довгострокові метаболічні профілі пацієнтів після фармакологічних методів лікування.

Міфепристон (Korlym®, Corcept Therapeutics, Менло Парк, Каліфорнія), антагоніст глюкокортикоїдних рецепторів, асоціювався зі значним поліпшенням гіперглікемії у 24-тижневому дослідженні SEISMIC (Дослідження ефективності та безпеки міфепристону при лікуванні ендогенного синдрому Кушинга); 15/25 (60%) мали ≥25% зменшення площі під кривою рівня глюкози, а 21/40 (52.5%) мали або зменшення діастолічного артеріального тиску на ≥5 мм рт. Ст., Або зниження антигіпертензивних препаратів [23]. Під час дослідження також було відзначено значне зниження середньої маси тіла у пацієнтів з КС. Пацієнти, які завершили дослідження SEISMIC, можуть обрати участь у довгостроковому розширенні безпеки (LTE). У цьому звіті представлені дані подальшого спостереження, що вивчають стійкий вплив міфепристону на параметри ваги у пацієнтів із дослідження SEISMIC, які згодом вступили в дослідження LTE.

Методи

Деталі проекту дослідження та популяції пацієнтів SEISMIC були раніше опубліковані [23]. SEISMIC було 24-тижневим відкритим багатоцентровим дослідженням міфепристону, який вводили у вигляді пероральної дози один раз на добу дорослим із підтвердженим ендогенним КС, які страждали на цукровий діабет 2 типу, порушили толерантність до глюкози або діагноз гіпертонія [23]. зазнали невдачі або не були кандидатами на операцію. Міфепристон починали в дозі 300 мг/добу з титруванням до максимум 1200 мг/добу на основі клінічного розсуду дослідника. Наприкінці SEISMIC пацієнти пройшли 6-тижневий період оцінки безпеки поза лікарськими препаратами. З 34 пацієнтів, які закінчили SEISMIC, 30 обрали участь у дослідженні LTE. Початкова доза в LTE була такою ж, як кінцева доза в SEISMIC, з подальшим титруванням дози на розсуд лікуючих клінічних дослідників. Проекти дослідження були схвалені Західною комісією з огляду інституцій (Puyallup, WA) та комісією з огляду інституцій у кожному навчальному центрі [23]. Для обох досліджень усі пацієнти отримали письмову інформовану згоду. Пацієнти могли вільно припиняти дослідження в будь-який час.

Цей аналіз розглядає оцінки ваги, зроблені на початковому етапі та на 24 тижні SEISMIC, а також на 6, 12, 18, 24 місяці та останнє відвідування (останнє спостереження кожного пацієнта) дослідження LTE. Окружність талії та склад тіла оцінювали в SEISMIC, але не LTE. Безпека оцінювалась протягом SEISMIC та розширених досліджень через побічні явища (НЕ), життєві показники, фізичні огляди та клінічні лабораторні тести.

Статистичний аналіз

Усі числові безперервні дані подаються як середнє значення ± SD, якщо не вказано інше. Відсоток зміни маси тіла від базової лінії оцінювали за часовими точками, використовуючи дисперсійний аналіз змішаної моделі з повторними вимірами. Імпутації відсутніх даних не проводилось. Втрату ваги оцінювали описово, використовуючи категоричну втрату щонайменше 5% маси тіла пацієнта. Ділянка Каплана-Мейєра була побудована на основі часу для досягнення втрати ваги на ≥5% у SEISMIC та протягом усього LTE. Був побудований окремий графік, який показував час для досягнення втрати ваги на ≥10%. Час був правильно цензурований для пацієнтів, які не закінчили LTE. Персистенція втрати ваги визначалася як втрата щонайменше 5% маси тіла на 24-му тижні SEISMIC, яка підтримувалась протягом зазначених навчальних візитів у дослідженні LTE. Додатковий аналіз оцінював втрату ваги ≥10% на 24-му тижні SEISMIC, який підтримувався на цьому рівні до зазначених навчальних візитів у дослідженні LTE. Усі значення P ≤ 0,05 вважали статистично значущими, і жодних корекцій Бонферроні для одночасних множинних висновків не проводили. Всі аналізи проводились із використанням програмного забезпечення SAS версії 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Результати

Пацієнти

З 30 хворих на КС, які були зареєстровані в LTE (рис. 1), були доступні оцінювані дані про масу тіла для 29 пацієнтів (20 жінок та 9 чоловіків; середній вік 44,7 ± 11,2 року) (табл. 1), які отримували міфепристон у середня добова доза 758 ± 290 мг. Двадцять шість пацієнтів мали CD та три пацієнти мали позаматкову АКТГ. Базовий біохімічний статус наведено у таблиці 2. Пацієнти лікувались у LTE середньою мірою 29,2 місяця (діапазон 8,4–41,9 місяця), а 25 пацієнтів отримували терапію щонайменше 2 роки. На початковому етапі дослідження SEISMIC шість пацієнтів (20,7%) мали надлишкову вагу (ІМТ 25–29) та 21 (72,4%) страждали ожирінням (ІМТ ≥30); дев'ять мали ІМТ ≥40. Середня окружність талії становила 122,4 ± 23,9 см.