Стафілококова інфекція та безпліддя

Ліюнь Ши, Хуанхуань Ван та Чже Лу

Подано: 5 жовтня 2015 р. Переглянуто: 23 лютого 2016 р. Опубліковано: 29 червня 2016 р

Анотація

Staphylococcus sp. є не тільки коменсальною бактерією, але також основним патогеном людини, який викликає широкий спектр клінічних інфекцій, таких як інфекція шкіри та м'яких тканин, плевролегенева та кістково-суглобова інфекції та ендокардит, а також системні інфекції, що загрожують життю. В даний час з’являється більше доказів, які показують, що стафілокок, зокрема золотистий стафілокок, може колонізувати репродуктивні системи та впливати на їх структуру та функції. Стафілококова інфекція стала однією з найпоширеніших причин безпліддя як у чоловіків, так і у жінок. Ця глава присвячена епідеміології, патофізіології, клінічним проявам та лікуванню стафілококової інфекції та безпліддя.

Ключові слова

Стафілокок
інфекція
безпліддя

інформація про главу та автора

Автори

Ліюнь Ши *

Кафедра мікробіології та імунології, Нанкінський університет китайської медицини, Нанкін, Китай

Хуанхуань Ван

Кафедра основних медичних наук, Медична школа, Ханчжоуський нормальний університет, Ханчжоу, Китай

Чже Лу

Кафедра основних медичних наук, Медична школа, Ханчжоуський нормальний університет, Ханчжоу, Китай

* Адресуйте всю листування за адресою: [email protected]

З редагованого тому

За редакцією Атефа М. Дарвіша

1. Вступ

Бактеріальна інфекція в репродуктивних органах є однією з найпоширеніших причин безпліддя як у пацієнтів чоловічої, так і у жіночої статі. Це також пов'язано з інфекціями, що передаються статевим шляхом, та несприятливими наслідками вагітності. Зараження різними мікроорганізмами, такими як хламідії, мікоплазма та деякі бактерії, може призвести до різних клінічних проявів репродуктивної функції людини. Staphylococcus sp., Хоча і є коменсальною бактерією, є основною причиною інфекцій шкіри та м’яких тканин та системних інфекцій, що загрожують життю. В даний час з’являється більше доказів на підтримку вагінальної колонізації Staphylococcus sp. та його участь у гетеросексуальних передачах та безплідді, але знань щодо мало. У цій главі докладно обговорюється стафілококова інфекція статевих органів та її взаємозв’язок з безпліддям.

2. Огляд стафілококової інфекції

2.1. Стафілококи

2.2. Патогенез золотистого стафілокока

2.3. Захист господаря від стафілококової інфекції

Коли вроджених імунних механізмів недостатньо для очищення бактеріальної інфекції, може знадобитися адаптивний імунітет проти S. aureus, такий як T хелпер (Th) 1 і Th17, та відповіді гуморальних антитіл [7]. Продукція IL-1 та IL-17A при активації клітин Th1 або Th17, імовірно, веде до утворення абсцесу в місці зараження. Абсцедифікація розглядається як відмітна ознака інфекцій S. aureus і має важливе значення для очищення бактерій від фагоцитозу та окисного сплеску. З іншого боку, відповідь Th1 під час інфекцій S. aureus часто асоціюється з активністю стафілококових суперантигенів (SAgs). Наприклад, було встановлено, що TSS активує приблизно 20% Т-клітин і викликає масивну проліферацію Т-клітин та продукцію цитокінів [8]. Сильна прозапальна/Th1 реакція також була пов'язана з ефектом SEA, який є ще одним стафілококовим SAg.

2.4. Клінічні прояви стафілококової інфекції

3. Епідеміологія сечостатевої стафілококової інфекції

За винятком ролі кількох бактерій, таких як хламідії, вплив яких на фертильність був добре встановлений, значення інших бактерій у безплідді є суперечливим. Епідеміологічне дослідження показало, що серед безплідних жінок поширеність бактеріального вагінозу (БВ) становить 70,34%. Раніше до категорій організмів, які можуть викликати бактеріальну інфекцію в репродуктивній системі жінок, були залучені Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp., Bacteroide sp., Prevotella sp. І Mycoplasma sp. [12]. Загалом грампозитивні бактерії були значно більшими за кількістю, ніж грамнегативні бактерії. Серія епідеміологічних досліджень показала, що стафілокок є однією з основних бактерій, виявлених з репродуктивних органів, і тісно пов'язаний з безпліддям. Наприклад, Momoh et al. [13] повідомили про рівень поширеності 38,7% S. aureus із високих вагінальних мазків та мазків ендоцервікального відділу та про поширеність 75% серед культур сперми безплідних пар. В ході іншого дослідження було виявлено, що S. aureus є найпоширенішим вагінальним збудником (57,33%) серед місцевих безплідних жінок, за яким слідує кишкова паличка (25,33%) [14].

Паралельно ситуації у самок, аномальна присутність Staphylococcus sp. все частіше виявляється в сечостатевій системі пацієнтів чоловічої статі з проблемами фертильності. У дослідженні загалом 140 зразків сперми, зібраних з навчальної лікарні Університету Беніну, S. aureus (28,3%) та S. saprohyticus (13,0%) були найпоширенішими патогенами, які виявлені та мають негативний вплив на рухливість та морфологію сперми [ 15]. Найпоширенішими бактеріями, виділеними з 160 чоловіків, які відвідували клініки безпліддя на південному сході Нігерії, були Proteus sp., S. aureus та E. coli, і більшість виявлених штамів були стійкими до антибіотиків, які оцінювали [16]. Крім S. aureus, у безплідних пацієнтів чоловічої статі також часто зустрічаються інші стафілококи. Встановлено, що S. epidermidis є однією з найпоширеніших бактерій у 295 безплідних чоловіків лікарні Хуарес де Мексика, і бактерії глибоко впливають на рухливість сперми, рН, морфологію та в’язкість [17].

4. Стафілококова інфекція та чоловіче безпліддя

Окрім цих проспективних досліджень, кілька досліджень in vitro також підтверджують вплив стафілокока на активність сперми та його зв’язок з безпліддям. Було виявлено, що зараження нормальних еякульованих сперматозоїдів людини S. haemolyticus глибоко вплинуло на архітектуру та цілісність плазматичної мембрани сперми. Бактеріальна інфекція служить чинником, що сприяє важкому пошкодженню стійкості мембрани сперми та активності мітохондрій з потенційними наслідками фертильності чоловіків [29]. Крім того, виявлено, що вплив еякульованих сперматозоїдів на S. haemolyticus спричиняє одночасне зменшення відсотка сперми з нормальним Ψ andm та збільшення частки сперми з фарбуванням в Додатку V, що свідчить про апоптотичні клітини. Дані свідчать про визначальну роль стафілококової інфекції у долі сперми [30]. Незважаючи на вищезазначені результати, роль стафілококів у чоловічому безплідді залишається дещо суперечливою. Попереднє дослідження показало, що, хоча Staphylococcus sp. була найпоширенішою бактерією, виділеною у 299 безсимптомних чоловіків, які проходили оцінку фертильності, кількість бактерій не корелювала з параметрами сперми [31].

У 2009 році з S. aureus було виявлено ще один білок з регулюючим ефектом сперми, названий фактором іммобілізації сперми (SIF). SIF - це білок з молекулярною масою приблизно 20 кДа. Подібно до SAF, SIF викликає множинні дефекти в області голови, середнього відділу, шиї та хвоста сперматозоїдів людини [34]. Він може повністю пригнічувати активність сперматозоїдів Mg 2+ АТФ-ази у концентрації 100 мкг/мл і зменшувати реакцію акросом, спричинену іонофором кальцію. Взаємодія між SIF та сперматозоїдами також залежить від ліганду-рецептора. Аналіз методом лазерної десорбційної іонізації – часу польоту за допомогою матриці (MALDI-TOF) показав, що рецептор має подібність послідовності з антигеном класу II MHC. Цікаво, що виявлено, що SIF перешкоджає рухливим бактеріям, крім сперми, таких як кишкова паличка, синьогнійна паличка та Proteus mirabilis. Молекулярна імітація рецептора SIF підтверджена між сперматозоїдами та бактеріями [35].

На додаток до згаданих вище ефекторних молекул, тепер відкрито кілька нових механізмів, відповідальних за стафілококову регуляцію сперми. Недавнє дослідження сперми 589 безплідних чоловіків показало, що інші гени вірулентності S. aureus, такі як hlg (33,3%), scn (23,3%), cna (20%), hlb (20%) та clfA (18,3 %), можливо, відповідали за іммобілізацію сперматозоїдів [36]. Беркташ та ін. підняв іншу точку зору на те, що замість прямої взаємодії між бактеріями та спермою, зміна мікросередовища статевих органів або багаторазове споживання енергії високими дозами бактерії призвели до втрати рухливості сперми [37].

5. Стафілококова інфекція та жіноче безпліддя

Бактеріальна інфекція в репродуктивній системі жінки, така як стафілококова інфекція, може глибоко вплинути на всі фази життя жінки стосовно періоду до вагітності, запліднення, вагітності та розмноження. Було продемонстровано, що BV є найпоширенішим розладом нижніх статевих шляхів серед жінок репродуктивного віку. Зокрема, вважається, що стафілококова інфекція є фактором, що сприяє несприятливим наслідкам вагітності та безпліддям у жінок. Стафілококова інфекція викликає шкідливі виділення з піхви і причинно пов’язана з інфекціями, що передаються статевим шляхом. Крім того, він був причетний до розвитку ендометриту (ендометріозу), ще одного вирішального фактора жіночого безпліддя.

5.1. Запальна реакція та гіпоталамічна ендокринна

Імунно-запальна проблема розглядається як важливий фактор, що перешкоджає процесу розмноження у тварин та людей [38]. Це може вплинути на розмноження на рівні гіпоталамуса, гіпофіза або статевих залоз. Тим не менше, вважається, що основний вплив відбувається в мозку або гіпофізі [39]. Бактеріальні ендотоксини можуть спровокувати вивільнення цитокінів та інших імунних медіаторів у гіпоталамусі, де розташовані нейрони лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та нейрони гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) [40]. Численні дослідження in vitro та in vivo показали, що імунний стрес та подальша дія прозапальних цитокінів мають глибокий вплив на секреторну активність нейронів GnRH та LH у гіпоталамусі [41]. Запропоновано, щоб ці взаємозв'язки між імунною та нейроендокринною системами базувалися на взаємному обміні рецепторами та медіаторами.

Як описано вище, стафілококова інфекція як у периферичній, так і безпосередньо у піхві може систематично або локально викликати сильну імунну/запальну реакцію. Потім виділяються цитокіни та хемокіни діють на гіпофіз та репродуктивні органи, що, нарешті, може призвести до меноксенії, нерегулярної овуляції та безпліддя. Докази показують, що стафілококова інфекція генерує велику кількість цитокінів у репродуктивній системі жінки. Ці медіатори відіграють важливу роль у контролі репродуктивної нейроендокринної системи, фізіології яєчників, імплантації та розвитку плода та функції плаценти. Попереднє дослідження виявило кореляцію між BV, підвищеним рівнем IL-1β та IL-8 та ідіопатичним безпліддям, припускаючи, що аномальна вагінальна флора та вагінальна запальна реакція можуть бути відповідальними за ідіопатичне безпліддя у жінок, які перебувають на заплідненні in vitro [42].

5.2. Передчасна недостатність яєчників

Жінки-ссавці народжуються з кінцевою кількістю ооцитів, яка поступово зменшується протягом препубертатного розвитку та дорослого життя [43]. Кожен ооцит оточений соматичними гранульозними клітинами (ГК), утворюючи основну функціонуючу одиницю яєчника - фолікул. Розмір ооцитів при народженні та швидкість виснаження наділу домінують у функціональному житті яєчників. З іншого боку, запрограмована загибель клітин (апоптоз) вважається одним з найбільш поширених механізмів, що сприяють віковому виснаженню ооцитів. Тому для досягнення остаточної долі фолікула необхідно досягти точного балансу між молекулами прожиття та проапоптотиками [44, 45].

Загальновизнано, що імунна/запальна реакція бере участь у багатьох аспектах репродуктивної фізіології, таких як овуляція, менструація та імплантація. Недавні дослідження показують, що запальний стрес, спричинений стафілококовою інфекцією, може також впливати на резерв яєчників та циклічність у жінок. Вважалося, що прозапальна реакція, така як секреція відповідного нейромедіатора, транскрипція запального гена та активація сигнального шляху, відіграє важливу роль у процесі. Більше того, вироблення нейромедіатора, такого як сфінголіпідний керамід, надалі виступає в ролі другого вісника для сприяння віковому апоптозу ооцитів. Докази показують, що нижчий рівень кераміду, який спостерігався у мишей з дефіцитом кислої сфінгомієлінази, призводив до більшого післяпологового пулу ооцитів у порівнянні з аналогами дикого типу. І навпаки, Bax-нуль-самки мишей демонстрували подовження тривалості життя яєчників [46]. Ці дані можуть дати нові перспективи щодо регулювання динаміки яйцеклітин бактеріальною інфекцією та пов'язати такі важливі біологічні процеси, як інфекція, запалення, виживання клітин та фертильність жінок.

5.3. Бактеріальний вагіноз та ендометрит

BV - це полімікробний синдром, головним чином через дисбаланс вагінальної мікробіоти. Вважається, що колонізація та розповсюдження стафілококів є однією з причин збільшення патогенних бактерій, анаеробних бактерій або мікроаерофілів. Під час патогенезу BV надмірне зростання анаеробів сприяє виробленню шкідливих речовин, таких як поліаміни та інші сполуки. Ці продукти метаболізму можуть додатково спровокувати вивільнення прозапальних цитокінів IL-1β та IL-8 і, таким чином, спричинити пошкодження тканин та фізіологічний дисбаланс [47]. BV може безпосередньо впливати на вроджену формацію та фертильність жінок, оскільки зростаюче поширення відповідних видів бактерій, як виявилося, спричиняє безпліддя трубного фактора.

5.4. Аномальна імплантація плода

6. Терапія

Антибіотична стратегія вважається найбільш потенційним терапевтичним методом проти стафілококової інфекції та наслідків безпліддя. Проте поява стійкості до антибіотиків різко зросла за останні два десятиліття і стає серйозною загрозою для світового здоров'я населення. За даними Національної мережі охорони здоров’я (NHSN) та Центрів контролю та профілактики захворювань, S. aureus та Enterococcus - два найбільш часто повідомляються патогени, на які припадає 15,6% та 13,9% інфекцій, пов’язаних із охороною здоров’я, відповідно. Зокрема, S. aureus славиться своєю здатністю набувати стійкість до будь-якого антибіотика під час лікування інфекційного безпліддя.

6.1. Метицилін

6.2. Ванкоміцин

Ванкоміцин належить до класу глікопептидних антибіотиків і ефективний при лікуванні серйозних інфекцій, спричинених стафілококом. Це один з основних ресурсів для боротьби з інфекціями, спричиненими MRSA, але не рекомендується лікувати хворобу, спричинену чутливою до метициліну S. aureus (MSSA). Ванкоміцин - це складна сполука, що складається з розгалуженого трициклічного глікозильованого пептиду і є рідкісним прикладом гало-органічної природної сполуки, що містить два ковалентно зв’язаних атоми хлору. Бактерицидна активність ванкоміцину пов'язана з його здатністю зв'язуватися на D-Ala-D-Ala дипептидному кінці зароджуваного пептидоглікану в грампозитивних бактеріях і тим самим інгібувати синтез пептидоглікану [60]. Поширені побічні ефекти, пов'язані з цим антибіотиком, включають біль у зоні ін'єкції та алергічні реакції, а іноді виникають проблеми зі слухом, низьким кров'яним тиском або пригніченням кісткового мозку. Штам зі зниженою сприйнятливістю до ванкоміцину (VISA) був вперше описаний в 1996 році, і зміна дипептиду D-Ala-D-Ala повинна була стати основною причиною цієї стійкості.

6.3. Лінезолід

Лінезолід застосовувався для лікування серйозних інфекцій, спричинених грампозитивними бактеріями, стійкими до інших антибіотиків, таких як MRSA. Спектр його дії подібний до спектру дії ванкоміцину, добре відомого антибіотика при інфекціях MRSA. Лінезолід або ванкоміцин були рекомендовані керівництвом США в якості першої лінії лікування лікарняної (внутрішньолікарняної) пневмонії MRSA [61]. Механічно лінезолід зв'язується з субодиницею 50-х років бактеріальної рибосоми шляхом взаємодії з центральною петлею 23S рРНК і, таким чином, перешкоджає росту бактерій, порушуючи їх виробництво білків. Точкова мутація 23S рРНК є найпоширенішим механізмом резистентності до лінезоліду [62]. Поширені побічні ефекти лінезоліду включають діарею, головний біль, нудоту, блювоту, висип, запор, змінене сприйняття смаку та зміну кольору мови, хоча вони трапляються порівняно рідко.

6.4. Даптоміцин

Даптоміцин - це перший циклічний ліпопептид, затверджений для клінічного використання в 2003 році. Це кальцій-залежний антибіотик, що містить молекулу ліпіду, кон’юговану з аніонним пептидом. Даптоміцин взаємодіє з цитоплазматичною мембраною в залежності від кальцію, що призводить до деполяризації клітинної мембрани, втрати іонів та загибелі клітин [63]. Встановлено, що багато стійких до антибіотиків штамів, таких як MRSA та VRSA, ефективно інгібуються даптоміцином. До 2008 року було зареєстровано перший випадок резистентності до даптоміцину, і основний механізм в даний час все ще не дуже чіткий [64]. Однак мутація гена mprF, який кодує синтезию лізил-фосфатидилгліцерину (LPG), може бути пов'язана з появою стійких штамів. ЗВГ може каталізувати зв’язування лізину з ПГ і переносити лізил-ПГ до зовнішнього листка мембрани. Таким чином, LPG збільшує позитивний заряд і тим самим зменшує зв’язування Ca 2+ -даптоміцину з бактеріальними мембранами [65].

Окрім рутинно використовуваних антибіотиків, згаданих вище, розроблено численні нові антибіотики, які слугують альтернативою для лікування стафілококової інфекції та пов'язаного з цим безпліддя. Наприклад, тейкопланін або хінупристин/далфопристин широко використовуються з даптоміцином для лікування грампозитивної бактеріальної інфекції. Деякі з потенційних антибіотиків, такі як орітаванцин та іклаприм, зараз перебувають на ранніх стадіях клінічного розвитку, а інші перспективні кандидати, такі як цефтобіпрол, далбаванцин та телаванцин, все ще розробляються [66].