Систематичний огляд використання метформіну у дітей та підлітків із ожирінням, які не страждають на цукровий діабет

Відділ ендокринології та діабету, Дитяча лікарня Бамбіно Гесе

Piazza S. Onofrio 4

IT-00165 Рим (Італія)

Статті, пов’язані з "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Електронна пошта

Анотація

Вступ

При лікуванні дитячого ожиріння метформін став популярним вибором завдяки своїй ефективності, безпеці та множинним метаболічним та серцево-судинним ефектам [5,6].

Метформін (1,1-диметилбігуанід гідрохлорид) - бігуанід, який в даний час використовується як пероральний антигіперглікемічний засіб. В даний час це найбільш широко застосовуваний препарат у світі для лікування СД2 у дорослих. Його основною дією є інгібування вироблення печінкової глюкози та підвищення периферичної чутливості до інсуліну [7,8] (рис. 1).

Рис. 1

Механізм дії метформіну на метаболізм глюкози в печінці та м’язах. AMPK = аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа; ACC = ацетил-кофермент А карбоксилаза; SREPB-1 = стероїн-регулюючий елемент, що зв’язує білок-1.

Терапія метформіном у підлітків, постраждалих від T2DM, добре відома [8], хоча останні дані дослідження TODAY (Варіанти лікування T2DM у підлітків та молоді) [9] показали знеохочуючі результати: 52% підлітків із нещодавно розпочатим T2DM отримували лікування лише метформін виявив невдачу лікування протягом декількох років після встановлення діагнозу, маючи на увазі, що більшості молодих людей з Т2ДМ буде потрібно кілька пероральних препаратів або інсулінотерапія незабаром після діагностики.

Крім того, метформін також продемонстрував свою ефективність у відновленні регулярних менструацій у дівчат із синдромом полікістозних яєчників [10], але не такий цінний для полегшення ураження печінки у дітей з неалкогольною жировою хворобою печінки [11]. Навіть якщо метформін схвалений лише для підлітків із СД2 старше 10 років і спеціально не призначений для лікування дитячого ожиріння, застосування лікування метформіном було широко розповсюджене на ожиріння з нормальною толерантністю до глюкози. Останні дані показують, що неліцензійні рецепти метформіну у дітей та підлітків у Великобританії в значній мірі зросли з 2000 по 2010 рік [12].

Для оцінки потенційного впливу метформіну на масу тіла та резистентність до інсуліну проведено низку рандомізованих клінічних випробувань у дітей та підлітків із ожирінням. У 2009 році Парк та ін. [13] опублікував мета-аналіз п'яти рандомізованих контрольованих досліджень, проведених у дітей із ожирінням без T2DM. Вони виявили, що метформін був помірно ефективним, зменшивши ІМТ на 1,42, а оцінка моделі гомеостазу щодо інсулінорезистентності (HOMA-IR) [14] оцінила на 2,01. З тих пір було опубліковано більше випробувань. Однак ефективність метформіну у лікуванні дитячого ожиріння з нормальною толерантністю до глюкози залишається суперечливою.

У цій роботі проводиться систематичний аналіз наявної літератури для оцінки ефекту метформіну у зменшенні ваги та протидії інсулінорезистентності у дітей та підлітків із ожирінням, які не страждають на діабет.

Матеріали та методи

Проведено пошук літератури за допомогою бази даних PubMed/MEDLINE (остання редакція в березні 2013 року). Пошуковими термінами були „метформін”, „ожиріння”, „резистентність до інсуліну”, „діти”, „підлітки”.

Виключені оглядові статті, листи, коментарі, повідомлення про випадки хвороби або серії випадків, дослідження дорослих, а також дослідження дитячого діабету та інших захворювань, відмінних від дитячого ожиріння.

Було виявлено чотирнадцять випробувань [15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28]. Однак 3 дослідження [16,20,23] були виключені за короткий термін (32). В останньому випадку зменшення на 1,1-1,7 через 6-12 місяців виявляється марним результатом.

Крім того, результати педіатричної мережі Glaser [24] показали, що через 1 рік припинення терапії незначне зниження ІМТ, отримане при застосуванні метформіну XR, зникає.

У різних випробуваннях враховували різні показники інсулінорезистентності/чутливості, що ускладнює отримання чіткого висновку про вплив метформіну на метаболізм інсуліну. Як і можна було передбачити, через його основний ефект на пригнічення печінкового глюконеогенезу [31], багато досліджень показали, що метформін лише покращує інсулін натще [15,17,18,25], HOMA-IR та QUICKI [15,18,25 ], показники чутливості до інсуліну, які в основному відображають печінкову чутливість до дії інсуліну [32], але те, що метформін не суттєво змінив чутливість до інсуліну у всьому тілі (насамперед м’язи) [15,17,25]. Тим не менш, у дослідженні серед підлітків із ожирінням у Європи [22] метформін ефективно знижував чутливість до інсуліну в цілому, оцінювану за індексом Мацуди (ISI) [30], не зменшуючи ІМТ, ускладнюючи інтерпретацію цих, очевидно, контрастних результатів.

Слід зазначити, що випробування були відносно короткочасними: пацієнтів лікували метформіном протягом періоду, що не перевищував 6 місяців. Лише у дослідженні мережі Glaser Pediatrc [24] лікування метформіном було продовжено до 12 місяців. Більше того, деякі дослідження [15,17,18,21,26,27] базувались на невеликих зразках. На жаль, довгострокові дані ширшої вибірки щодо ефективності метформіну у зменшенні ваги та запобіганні розвитку T2DM у дітей та підлітків із ожирінням відсутні.

У різних випробуваннях застосовували різні дози метформіну в діапазоні від 1000 до 2000 мг на день. Очевидно, не було ніякої кореляції між дозою метформіну та ступенем зниження ІМТ. Дійсно, найкращий результат з точки зору ІМТ був отриманий при найменшій дозі (1000 мг на добу) у дослідженні Atabek та Pirgon [18] на менш важких підлітках із ожирінням. Це може припустити, що менш важке ожиріння на початку дослідження або проведена програма способу життя могла б відігравати головну роль, а не дозу метформіну.

Більшість досліджень проводили на кавказьких пацієнтах, але деякі дослідження [15,18,19,27,28] включали етнічні меншини, і це могло б пояснити деяку мінливість у відповіді на лікування метформіном з точки зору змін чутливості до інсуліну.

У різних дослідженнях проводились різні програми способу життя, починаючи від невтручання [15,17], закінчуючи інтенсивною міждисциплінарною [22,24,26,27] програмою способу життя з щотижневими дієтичними консультуваннями, безкоштовними членствами для використання тренувань [26,27 ], або індивідуально з урахуванням DE [18,21]. Таким чином, втручання у спосіб життя, вирішальне значення для результатів цього огляду (втрата ваги та покращення чутливості до інсуліну у дітей, що страждають ожирінням), були надзвичайно неоднорідними. Це було основною причиною того, що не було проведено мета-аналітичного об’єднання даних, що надходять від таких різних підходів до лікування, та для проведення описового резюме наявної літератури. Проте дослідження, що стосуються дітей та підлітків із сильним ожирінням з найбільшим обсягом вибірки [25,28] та найтривалішим періодом спостереження [24], приходять до одного висновку: метформін мінімально впливає на втрату ваги. Однак ми усвідомлюємо, що наш методологічний підхід (опис літератури, а не мета-аналіз) є основною межею нашого дослідження, оскільки дослідженням не можна надавати ваги залежно від, наприклад, обсягу вибірки та інших факторів, і довірчі інтервали не можуть бути надані.

На закінчення виглядає, що лікування метформіном мінімально впливає на зниження ваги у дітей та підлітків із сильним ожирінням. Дійсно, зменшення ІМТ на 1,1-1,7 у підлітка з важким ожирінням, ймовірно, є клінічно неактуальним з точки зору справжнього поліпшення серцево-судинного ризику.

Потрібні подальші дослідження з більшим обсягом зразка та більш тривалим періодом лікування, щоб встановити, наскільки метформін може зменшити вагу та найбільш підходящу дозу у педіатричних пацієнтів. Крім того, реальна корисність метформіну у дітей та підлітків для затримки/запобігання розвитку Т2ДМ, як і для дорослих, повинна бути підтверджена: дані дорослих показали, що метформін може затримати частоту Т2ДМ [2,33].