Що ми знаємо про дієту, гени та дисліпідемію: чи є потенціал для перекладу?

Тоні І. Поллін

1 Медичний факультет, Медичний факультет Університету Меріленда, Балтимор, штат Меріленд

2 Програма з генетики та геномної медицини, Департамент епідеміології та громадського здоров'я, Медичний факультет Університету Меріленда, Балтимор, Меріленд

Майкл Квартуччо

1 Медичний факультет, Медичний факультет Університету Меріленда, Балтимор, штат Меріленд

Анотація

Серцево-судинні захворювання, особливо ішемічна хвороба серця (ІХС), є основною причиною смерті в США. Дисліпідемія, включаючи підвищений рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (LDL-C) та тригліцеридів (TG) та холестерин ліпопротеїдів низької щільності (HDL-C), є добре встановленим фактором ризику розвитку ІХС та на нього впливають як генетичні фактори, так і фактори способу життя, включаючи дієту та дієтичний жир зокрема. Основні успіхи у з’ясуванні генетичної основи дисліпідемії були досягнуті протягом останніх років, і продовжується прагнення з’ясувати, як генетичні відмінності впливають на ліпідну реакцію на дієтичне втручання. Деякі моногенні стани, такі як сімейна гіперхолестеринемія та ситостеролемія, вже мають індивідуальні дієтичні рекомендації. Виникло кілька перспективних асоціацій щодо більш полігенної дисліпідемії, але необхідні подальші дослідження у великих дослідженнях дієтичного втручання, що охоплюють все більші кількості пояснимих генетичних варіацій, перш ніж можна буде робити рекомендації щодо клінічного перекладу.

Вступ

Дієтичний жир як модифікатор впливу генетичних поліморфізмів на рівень ліпідів

Більшість досліджень, що оцінюють взаємодію генів х з дієтою в контексті ліпідів, зосереджуються на здатності змін споживання загального жиру, насичених жирів, а в деяких випадках мононенасичених жирних кислот (MUFA) та поліненасичених жирних кислот (PUFA) модулювати взаємозв'язок між конкретним кандидатом. гени та рівні ліпідів. Далі наведено короткі звіти, класифіковані за певним фенотипом ліпідів, в якому вивчалася взаємодія.

Тригліцериди (TG)

Ще одне нещодавнє дослідження дієтичного гена x з варіацією APOE, опубліковане цього року, використовувало дизайн поперечного перерізу із згадуванням дієти в 996 особах Литви не виявило значної взаємодії алелів APOE2 та APOE4 із споживанням жиру на ТГ за допомогою опитувальника частоти їжі. 19

ABCG 8, обговорюється нижче в контексті LDL-C та загального холестерину, кодує половину транспортера АТФ, який поряд з продуктом ABCG5 обмежує всмоктування рослинних стеринів (PS) з кишечника та сприяє виведенню PS через жовч. У дослідженні, про яке повідомили нижче Майрі та співавт. (2012), 25 було помічено значний ефект лікування генотипом групи х рослинних стеролів при порівнянні особин, гетерозиготних щодо втрати функції мутації в ABCG8, з їхніми родичами-носіями щодо рівня ТГ. Однак лікування не змінило рівні TG в жодній групі, і було встановлено, що термін взаємодії є результатом більш високих рівнів TG у контрольних суб'єктів (можливо випадково) і не надає інформації, корисної для використання генотипу для налаштування дієтичного втручання. 25

Кластер генів FADS (FADS1, FADS2 та FADS3) як обговорювалося нижче щодо LDL-C та TC, було показано докази зв’язку з рівнем TG у німецьких дітей у 2006 р., але аналізи вмісту в їжі гена x ω-3 PUFA на рівні TG були негативними. 26 У когорті дієти Мальме та раку, також обговореній нижче, випробуваний варіант не був ані пов’язаний з ТГ, ані модифікований споживанням ПНЖК на ТГ. 27

LDL-холестерин та/або загальний холестерин (TC)

АПОЕ, як обговорювалося вище, показали докази взаємодії з добавками DHA до дієти з високим вмістом жиру на рівні TG у проспективному дослідженні 18, але ні в проспективному дослідженні, ні в поперечному дослідженні литовців 19 не було доказів ефекту вживання гена х жиру на LDL-C або TC.

Кластер генів FADS (FADS1, FADS2 та FADS3) кодує сатурази жирних кислот, і коливання всередині них раніше було пов'язано з рівнем ліпідів. 5 Відомо, що генні продукти є ключовими ферментами для перетворення α-лінолевої кислоти (ALA) та лінолевої кислоти (LA) у довголанцюгові PUFA. Отже, Hellstrand et al 27 вивчали, чи вживання довголанцюгового ω-3 PUFA (на основі дієтичних опитувальників, щоденників та інтерв’ю) може модулювати зв'язок поліморфізму FADS1 rs174547 з рівнем ліпідів у 4635 здорових учасників дієти та раку Мальме (MDC) когорта. Вони виявили, що алель rs174547 C асоціюється із зниженням загального рівня ЛПНЩ (p = 0,03). Коли учасники були стратифіковані на тертили довголанцюгового споживання β-PUFA ω-3, варіант асоціювався з LDL-C більш суттєво (p = 2 × 10 −4) у низькому та не суттєво асоційованому в середньому та високому рівнях споживання. що асоціації генів FADS з рівнем ліпідів можуть бути змінені внаслідок змін споживання PUFA 27, але, як зазначають автори, що вимагає реплікації в потужних дослідженнях з високоякісними дієтичними даними, щоб інформувати про майбутні стратегії втручання.

Декілька SNP у кластері FADS, включаючи rs174547 та п’ять додаткових SNP, які сильно корелюють між собою, також вивчались щодо взаємодії із споживанням PUFA ω-3, як оцінювали за допомогою опитувальника частоти їжі на ліпіди у німецьких дітях 2006 року, які брали участь у двох когортних дослідженнях. 26 Як споживання PUFA, так і варіанти FADS були пов’язані з рівнем LDL-C та TC, але значних взаємодій не спостерігалося. Дані про взаємодію не були показані, тому не можна було припустити, чи існувала якась несуттєва пропозиція про модифікацію генетичної асоціації шляхом прийому PUFA, як у когорті MDC. 26

PPARG Pro12Ala показав докази у дослідженні RISCK 24 про взаємодію із співвідношенням P: S на LDL-C (p = 0,002). У поєднанні з генотипом PPARA Leu162Val було виявлено взаємодію, коли особи, що переносять і алелі Ala12, і Val162, мали різну відповідь LDL-C на дієти HM та LF, з більш високим вмістом LDL-C та невеликою щільною часткою LDL у цій групі генотипів. Інші групи генотипів не продемонстрували відмінностей у рівні LDL-C та sdLDL між дієтами HM та LF. Взаємодії були значущими при p = 0,003 та p = 0,012 для LDL-C та sdLDL відповідно. 24

KDR кодує рецептор домену вставки кінази, також відомий як рецептор-2 судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR2). Яп та співавтори 29 провели факторний аналіз дієтичного режиму 136 японців та окремо у 179 китайських малайзійців. Потім вони дослідили третинні показники факторів для західної та японської дієти в японській вибірці та дієти зі збалансованою дієтою проти м’яса, рису та локшини у зразку китайської Малайзії, і вони генотипували один загальновідомий варіант функціонального кодування (rs1870377, Gln472His) та один загальновідомий функціональний варіант регулювання (rs2071559) у двох зразках. У японській вибірці спостерігали значну взаємодію між західним дієтичним тертилем (T2 + T3 проти T1) та генотипом rs2071559 (TT проти CC + CT), таким чином, що в T1 генотип TT був пов'язаний з нижчим вмістом ЛПНЩ, тоді як у Т2 + Т3 генотип ТТ асоціювався з вищим рівнем ХС ЛПНЩ (р = 0,016 для взаємодії). У зразку китайської Малайзії генотип rs1870377 TT проти AA + AT був пов’язаний з вищим рівнем ЛПНЩ у найвищих харчових продуктах, що вживають м’ясо/рис/локшину, але не в інших групах (с. 29

ЛПВЩ-холестерин

APOA5, обговорювались у розділі ЛПНЩ як модулятор реакції на дієту з низьким вмістом жиру у програмі Pounds Lost Trial, також показали докази взаємодії з реакцією ЛПВЩ на дієту з високим вмістом жиру (40%). Алель rs964184-G асоціювався з більшим збільшенням рівня ЛПВЩ у групі з високим вмістом жиру (р = 0,038), що свідчить про взаємодію дієти ген x при р = 0,006. 28

FADS1 SNP rs174547, як його вивчали у 4635 учасників когорти MDC 27, як обговорювалося вище щодо ТГ, не асоціювався з рівнем ЛПВЩ на вихідному рівні. Однак, коли стратифікували споживання α-лінолевої кислоти/лінолевої кислоти (ALA/LA), виникла взаємодія, при якій раніше описаний алель зниження рівня HDL-C був граничним (p = 0,07), пов'язаним із зниженням рівня HDL-C у низькому ALA/LA тертильні, але не середні та високі тертилі. 27

CNR1 кодує G-білковий рецептор CB1, компонент ендоканабіноїдної системи, який раніше виявляв вплив на ожиріння та метаболізм ліпопротеїнів. Гаплотипи CNR1 вивчали у трьох когортах дієтичного втручання на наявність доказів взаємодії з дієтами з високим вмістом жиру (СН) та дієтами з низьким вмістом жиру (ЛЖ), що складали в цілому 590 осіб. 31 Дослідження 411 чоловіків із нормальною вагою на дієтах з евкалорією із вмістом жиру 35% (СН) проти 20% (Жир) дало помірні докази взаємодії (р = 0,03), які не вважалися значущими через багаторазові порівняння. В аналогічному дослідженні, проведеному на 71 жінці, була більша різниця ВЧ/НЧ ЛПВЩ у хворих із певним гаплотипом (13,8 ± 9,7 мг/дл), ніж у тих, хто не має цього гаплотипу (7,9 ± 6,2 мг/дл), із значним докази взаємодії (p = 0,007). Третя когорта із 108 жінок, що страждають ожирінням, показує, що під час ВЧ-дієти носії мали вищий рівень ЛПВЩ, ніж не-носії (52,3 проти 45,5 мг/дл р = 0,009), але не на дієті з низьким вмістом жиру (50,1 проти 48,0 мг/dl, p = 0,41); значення р для різниці, як у першій та другій когортах, не наводиться. 31

Додаткові дослідження

Експресія скелетних м'язів декількох генів метаболізму ліпідів, включаючи, але не обмежуючись ними, активовані проліфератором пероксисоми рецептори PPARα, PPARδ та гени під їх регуляцією було оцінено у 84 суб'єктів з метаболічним синдромом, яких випадковим чином розподіляли на одну з чотирьох різних дієт: високий вміст SFA (HSFA), високий вміст MUFA (HMUFA), дієта з високим вмістом вуглеводів (LFHCC) з низьким вмістом жиру або LHFCC, доповнена ω- 3 ПНЖК (LFHCCn-3). 32 Експресія SREBF1 (фактор транскрипції 1, що зв’язує регулюючий елемент стеролу, ідентифікований у звіті за допомогою альтернативного символу SREBP1c, або зв’язуючий білок, що регулює стерин, елемент), показала специфічне для HMUFA збільшення експресії у чоловіків (p = 0,02) та експресію MLXIPL (MLX, взаємодіючий на білок, ідентифікований у звіті за допомогою альтернативного псевдоніма ChREBP, або білка, що реагує на каробогідрат), продемонстрував тенденцію (р = 0,14) до підвищеної експресії HSFA як у чоловіків, так і у жінок. Для семи з 21 випробуваного гена були показані диференціальні реакції експресії генів, специфічних для дієти, у чутливих до інсуліну та резистентних до інсуліну суб'єктів. 32 Хоча це дослідження спеціально не розглядало дієтичний вплив на певні генотипи, ці висновки можуть допомогти інформувати про майбутні спроби оцінити специфічні для генотипу реакції на зміну дієтичного жиру.

Рандомізоване контрольоване дослідження ефекту похмурого яблучного соку, багатого на поліфеноли щодо особливостей ожиріння, включаючи ліпіди, було проведено у 68 осіб із ожирінням у чоловіків із надмірною вагою, що призвело до зменшення відсотків жиру в організмі, але ніякого впливу на ліпіди. 33 Проведені аналізи втручання Gene x щодо варіантів кількох генів-кандидатів (FABP2, IL6, INSIG2, PPARGC1A [ідентифіковані за допомогою альтернативного псевдоніма PGC1], PPARG та UCP3) з усіма ознаками та отримали докази взаємодії поліморфізму IL6 rs1800795 із зменшенням жиру в організмі. але відсутність впливу гена x на ліпіди. 33 Таким чином, це дослідження мало негативний вплив як на загальний, так і на генотипний вплив добавок поліфенолу на рівень ліпідів.

Висновки: Короткий зміст та потенціал для перекладу

Виноски

Конфлікт інтересів: Тоні І. Поллін та Майкл Квартуччо заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.

Права людини та тварин та інформована згода: Ця стаття не містить жодних досліджень, присвячених людям чи тваринам, проведеним будь-яким із авторів.

Список літератури

Особливо цікаві статті, опубліковані нещодавно, були виділені як: