Роль інсуліночутливих та резистентних до інсуліну фенотипів ожиріння та ожиріння у прогнозуванні

Попередні дослідження виявили підгрупи осіб із здоровим ожирінням із метаболічним станом (MHO) та з ожирінням із метаболічним ожирінням із нормальною вагою (MONW).

Хоча це передбачається як основний механізм для фенотипів MHO та MONW, чутливість до інсуліну рідко вимірюється безпосередньо в опублікованих звітах.

Які нові висновки?

Використовуючи гіперінсулінемічний евглікемічний затискач для безпосередньої оцінки чутливості до інсуліну в нормоглікемічній когорті, у цьому дослідженні зафіксовано чутливі до інсуліну та інсулінорезистентні фенотипи серед афроамериканців із ожирінням та без ожиріння афроамериканців та європейських американців.

Суб'єкти із ожирінням, чутливим до інсуліну (ІСО), мали сприятливий кардіометаболічний профіль ризику та демонстрували знижений ризик виникнення дисглікемії у порівнянні з інсулінорезистентним ожирінням.

Інсулінорезистентні особи, що не страждають ожирінням (IRN), виявляли несприятливий кардіометаболічний профіль ризику та прискорений перехід від нормоглікемії до дисглікемії протягом 5,5 років спостереження.

Спостережувані фенотипи ISO та IRN приблизно відображають характеристики MHO та MONW.

Як ці результати можуть змінити фокус дослідження або клінічної практики?

Потрібне більш тривале подальше дослідження, щоб оцінити стабільність фенотипу ISO та визначити, чи поширюється зв'язок між фенотипами чутливості до інсуліну та інцидентом до діабету 2 типу.

Потрібні інтервенційні дослідження, щоб визначити вплив фенотипів чутливості до інсуліну на ефективність втручань у спосіб життя на профілактику діабету 2 типу та зворотний розвиток діабету.

Вступ

Дизайн та методи дослідження

Вивчення предметів

Верхня панель: Графіки регресії чутливості до інсуліну (Si-clamp) (A) та модель гомеостазу інсулінорезистентності (HOMA-IR) (B) проти індексу маси тіла та Si-clamp проти HOMA-IR (C) у афроамериканців (закриті кола) та європейські американці (відкриті кола). Нижня панель: Процентний розподіл Si-затиску (D) та HOMA-IR (E) у когорті дослідження. Дані HOMA-IR були отримані у 320 суб'єктів, з яких 206 пройшли гіперінсулінемічний еуглікемічний затиск для отримання даних Si-затиску.

Статистичний аналіз

Дані були представлені як середні значення ± SD. Рівень значущості був встановлений як p 2 і χ 2 для тестів тренду (Cochran-Armitage) використовувались для категоріальних даних. Загальні моделі лінійної регресії були використані для порівняння вихідних антропометричних та кардіометаболічних характеристик у групах суб'єктів IRO, IRN, ISO та ISN. Зв'язок між Si-clamp або HOMA-IR та ІМТ аналізували за допомогою лінійної регресії та коефіцієнтів кореляції Пірсона. Взаємозв'язок між Si-затискачем та HOMA-IR аналізували за допомогою поліноміальної регресії з моделлю Lowess для підгонки кривої. Графіки Каплана-Мейєра щодо ймовірності інциденту перед діабетом/діабетом у визначених груп осіб із ожирінням та не ожирінням порівнювали за допомогою тесту log-rank. Статистичний аналіз проводили за допомогою статистичного програмного забезпечення Statview та SAS, V.9.3 (SAS Institute).

Результати

Когортні характеристики

Ми проаналізували дані від 320 (176 AA, 144 EA) учасників дослідження. Під час зарахування середній вік (± SD) становив 44,2 ± 10,6 років, ІМТ - 30,2 ± 7,23 кг/м 2, FPG - 91,8 ± 6,77 мг/дл, 2 години PPG - 124 ± 25,8 мг/дл та HbA1c - 5,56% ± 0,44%, для когорти. Середній систолічний АТ становив 121 ± 16,1 мм рт.ст., діастолічний АТ - 72,8 ± 9,1 мм рт.ст., тригліцериди - 94,3 ± 53,3 мг/дл, холестерин ЛПВЩ - 52,6 ± 13,7 мг/дл (46,1 ± 12,4 мг/дл у чоловіків; 55,2 ± 13,4 мг/дл у жінок), а обхват талії становив 94,3 ± 15,6 см (97,9 ± 15,2 см у чоловіків; 92,7 ± 15,6 см у жінок). У таблиці 1 наведені базові характеристики для учасників чотирьох шарів чутливості/ожиріння до інсуліну.

Вихідні клінічні та біохімічні характеристики досліджуваних за ожирінням та станом чутливості до інсуліну

Випробовувані в групі ISN були в середньому на 2–4 роки старші, ніж у інших групах, проте різниця у віці не була статистично значущою. Подібним чином, не було суттєвих відмінностей у гендерному чи етнічному складі в усіх підгрупах. Глікемічні показники (FPG, 2hrPG та HbA1c) під час зарахування були однаковими для всіх підгруп, як і очікувалось у когорті, вибраній для початкової нормоглікемії. м 2 в ISO) та дві підгрупи, що не страждають ожирінням (26,4 кг/м 2 в IRN і 24,2 кг/м 2 в ISN), відповідали цілям дослідження. Харчові звички та фізична активність, про які повідомляли самі, не мали суттєвих відмінностей у всіх підгрупах (таблиця 1).

Значення HOMA-IR для інсулінорезистентності та значення Si-clamp для чутливості до інсуліну були внутрішньо узгодженими та надійними при розмежуванні IRO, IRN, ISO та ISN (таблиця 1). Використовуючи межу ІМТ> 30 кг/м 2 та визначаючи поширену інсулінорезистентність як Si-clamp та/або HOMA-IR> 2,5, 30% (96/320) когорти дослідження (або 55,8% пацієнтів із ожирінням) ) мали ISO. На відміну від цього, статус IRN спостерігався лише у 5,3% (17/320) когорти (або 11,5% осіб, які не страждають ожирінням) (таблиця 1). Дані HOMA-IR були отримані у всіх 320 суб'єктів, з яких 206 пройшли гіперінсулінемічний еуглікемічний затиск для отримання даних Si-затиску.

Кардіометаболічні заходи

Серед підгруп, що страждають ожирінням, у суб'єктів ISO були нижчі значення окружності талії (p = 0,007), загального жиру в тілі (p = 0,009), жиру в стовбурі (p = 0,0032), тригліцеридів у сироватці крові (p = 0,0019), hsCRP (p = 0,013) та секреція інсуліну (p = 0,0061), а також вищі рівні адипонектину (p = 0,003) порівняно з суб'єктами IRO (таблиця 2). Група ISO також мала нижчі значення для базальної (HOMA-B, p Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Кардіометаболічні характеристики досліджуваних за ожирінням та станом чутливості до інсуліну

Прогресування до діабету

Чутливість до інсуліну (Si-clamp) у досліджуваних із ожирінням та не-ожирінням (A) та сукупна частота захворювань на діабет/діабет 2 типу у інсулінорезистентного ожиріння (IRO), чутливого до інсуліну ожиріння (ISO), інсулінорезистентного не -обези (IRN) та чутливі до інсуліну не ожиріння (ISN) суб'єкти (B). Сукупна захворюваність становила 48,7% у IRO, 30,9% у ISO, 47,1% у IRN та 26% у групах ISN відповідно (χ 2 P для тренду = 0,0024). (C) Діаграма Каплана-Мейєра щодо виживання до діабету/діабету 2 типу серед учасників, стратифікованих за статусом IRO, IRN, ISO або ISN (log-rank p = 0,0001).

Обговорення

Існування чутливих до інсуліну (метаболічно «здорових») та резистентних до інсуліну (метаболічно «нездорових») фенотипів ожирілих та худорлявих суб’єктів було предметом кількох попередніх звітів.1–10 16 Однак недостатня послідовність у визначенні цих фенотипів та їх узагальненість для расових/етнічних груп незрозуміла. Хоча чутливість до інсуліну передбачається як основна конструкція при класифікації людей на метаболічно здорові та нездорові групи, вона рідко вимірюється.1–10 16 З досліджень, що оцінювали чутливість до інсуліну, розрахунок HOMA-IR був переважним підходом, 7 16 20 хоча в деяких недавніх дослідженнях використовувались більш суворі гіперінсулінемічні еуглікемічні затискачі. 17–20 Як відомо (і підтверджено в цьому дослідженні, малюнок 1), кореляція між HOMA-IR (оцінка чутливості до печінкового інсуліну) та Si-clamp (пряме вимірювання чутливості до інсуліну всього тіла за допомогою гіперінсулінемічного еуглікемічного затиску) далеко не ідеальний.32 33

Наші висновки підтверджують існування неоднорідності стану кардіометаболічного ризику серед осіб із ожирінням та ожирінням, що страждають ожирінням. Ми показуємо, що виміряна чутливість до інсуліну правильно визначила очікувану закономірність спільної сегрегації кардіометаболічних маркерів ризику, незалежно від статусу ожиріння та ожиріння. Незважаючи на те, що пряме порівняння важке, через методологічних відмінностей наші суб'єкти ISO виявляють властивості, пов'язані з фенотипом MHO, і наші суб'єкти IRO були б аналогами `` метаболічно нездорового ожиріння '' (MUO), описаного в літературі.1–10 16 Подібним чином, люди, які не страждають ожирінням з резистентністю до інсуліну в нашому дослідженні (IRN), нагадують осіб, що перебувають у МОЗ, і наші суб'єкти ISN подібні до "здорових із метаболічним станом людей з нормальною вагою" (MHNW). 1–10 16 Однак зазначимо, що наше дослідження населення становило здорову когорту із середнім АТ 50 мг/дл та обхватом талії 97,9 см у чоловіків та 92,7 см у жінок. Традиційний підхід класифікації фенотипів MHO/MUH та MONW/MHNW, заснований на наявності або відсутності двох з п'яти маркерів метаболічного синдрому, міг би класифікувати майже всіх суб'єктів IRO та IRN як "метаболічно здорових" .2-11 16

На противагу цьому, наш підхід до фенотипування людей з ожирінням як ISO або IRO та суб'єктів, що не страждають ожирінням, як IRN або ISN, базуючись на виміряній чутливості до інсуліну, був надзвичайно чутливим при виявленні скупчення субклінічних збурень у кардіометаболічних факторах ризику (таблиця 2). Дійсно, наше перше дослідження, в якому проводилось суворе вимірювання чутливості до інсуліну, щоб задокументувати здорові та нездорові фенотипи ожиріння та худорлявості в потенційній біраціальній когорті. Частота фенотипу MHO становила 30% у нашій досліджуваній популяції (55,8% групи ожиріння). Попередні оцінки фенотипу MHO серед переважно кавказьких популяцій складали 10–40%. 1–10 16 35 У дослідженні 343 пацієнтів із ожирінням АА 96 (28%) були класифіковані як такі, що мають фенотип MHO на основі компонентів. метаболічного синдрому.36 В іншому звіті 36 із 126 АА із ожирінням (28,5%) мали фенотип MHO, визначений як ІМТ ≥30 кг/м2, холестерин ЛПВЩ ≥40 мг/дл, а також відсутність T2D або гіпертонії.37

На закінчення, використовуючи сувору методологію кількісного визначення чутливості до інсуліну, ми продемонстрували, що ISO є досить поширеним, пов’язаний із сприятливим кардіометаболічним профілем і захищає від випадків переддіабету/T2D серед АА та ЕА з діабетом батьків в анамнезі.

Подяки

Ми в боргу перед учасниками, які зголосились взяти участь у цьому дослідженні.