Рідкісні розлади ожиріння вимагають генетичного тестування, цілеспрямованої терапії

Ви успішно додали до своїх сповіщень. Ви отримаєте електронне повідомлення, коли буде опубліковано новий вміст.

Нам не вдалось обробити ваш запит. Будь-ласка спробуйте пізніше. Якщо проблема не зникає, зв’яжіться з [email protected].

Важке ожиріння, що починається на ранніх стадіях життя, є ознакою рідкісних генетичних розладів ожиріння. Генетичний діагноз може полегшити почуття провини або звинувачення та зменшити соціальну стигму для молоді з цими розладами та їх сімей.

Ожиріння є складною та багатофакторною хворобою, що включає взаємодію між поведінковими, екологічними, генетичними та метаболічними факторами, що сприяє підвищенню ризику супутніх захворювань та смертності. Важке ожиріння, що визначається як ІМТ, що становить 120% або більше від специфічного для статі 95-го процентилю у дітей та підлітків або ІМТ не менше 40 кг/м 2 у дорослих, зачіпає приблизно 6% та 8% молоді та дорослих у Сполучених Штатах, відповідно.

Генетичні шляхи

Важке ожиріння, починаючи з віку від 2 до 5 років, зустрічається приблизно у 2% юнаків США і може сигналізувати про рідкісне генетичне захворювання, в тому числі пов’язане з варіантами шляху регулювання енергії рецептора меланокортину-4 (MC4R), компонента центрального меланокортину шлях. Сильний ненаситний голод, або гіперфагія, також часто трапляється у осіб з генетичними порушеннями ожиріння. У випадках генетичних розладів, пов’язаних із шляхом MC4R, важке ожиріння часто супроводжується додатковими клінічними характеристиками, що передбачають можливість діагностики.

Синдром Барде-Бідля (BBS) та синдром Альстрема характеризуються мультисистемною дисфункцією, включаючи ожиріння на початку захворювання, яке може бути наслідком дисфункції шляху MC4R. За оцінками, загальна поширеність BBS коливається від 1 до 3700 до 1 на 160 000 особин, причому більша поширеність спостерігається в ізольованих популяціях. За оцінками, загальна поширеність синдрому Альстрема коливається від менш ніж 1 на 100 000 до 1 до 9 на 1 мільйон осіб.

Диференціація рідкісних генетичних розладів ожиріння, включаючи BBS та синдром Альстрема, від негенетичного ожиріння є критично важливою для розуміння патогенезу ожиріння та прогресу цільової терапії для осіб з рідкісними генетичними розладами ожиріння. Первинна дисфункція війок, пов’язана з ожирінням, може бути пов’язана як з BBS, так і з синдромом Альстрема. Варіанти принаймні 25 генів були пов'язані з BBS, а синдром Альстрема - з варіантами ALMS1. І білки, асоційовані з BBS, і ALMS1 мають важливе значення для розвитку та функції первинних вій. Розвиток важкого ожиріння із раннім початком при цих розладах може бути наслідком порушення сигналізації MCR4 через втрату функції війок.

Клінічні особливості

Особи, які мають раннє сильне ожиріння та гіперфагію, слід вважати кандидатами на генетичне тестування. Генетичне тестування також корисно для осіб, які виявляють особливості синдрому ожиріння, враховуючи те, що мультисистемна дисфункція та перекриваються симптоми є загальними (рисунок).

Слід запідозрити клінічний діагноз як BBS, так і синдрому Альстрема, коли є певні характеристики. В обох синдромах загальноспостережувані клінічні характеристики можуть бути використані для ідентифікації та диференціації уражених осіб від тих, хто страждає ожирінням. Подібно до інших рідкісних генетичних розладів ожиріння, люди з ВВС або синдромом Альстрема часто відчувають гіперфагію, симптом, який може бути тривожним для постраждалих осіб та їхніх доглядачів. Крім того, дисфункція нирок та гіпогонадизм можуть бути присутніми у осіб з будь-яким із синдромів. Порушення зору, що іноді призводить до сліпоти, виникає при обох захворюваннях внаслідок дегенерації сітківки.

На додаток до сенсорної та органної дисфункції, у осіб з ВБС часто спостерігається постаксиальна полідактилія - головна діагностична особливість розладу. Когнітивні порушення та порушення навчання також спостерігаються у багатьох людей. Додатковими характерними ознаками BBS є полідипсія, поліурія (нефрогенний нецукровий діабет), цукровий діабет, брахідактилія та синдактилія, погана координація, анозмія, стоматологічні аномалії та вроджені вади серця.

Подібно до BBS, клінічні характеристики синдрому Альстрема впливають на різні системи та органи. На додаток до вад зору, у цих людей часто спостерігається двостороння сенсоневральна втрата слуху в перше десятиліття життя, яке до другого десятиліття життя переростає у важкі або помірно важкі порушення. Інсулінорезистентність у ранньому дитинстві та розвиток діабету 2 типу в подальшому житті також є типовими при синдромі Альстрема. Кардіоміопатія, гіпотиреоз, гіпертригліцеридемія та захворювання печінки також часто присутні в розладі.

Цільова терапія у розвитку

В даний час не існує цілеспрямованих методів лікування BBS або синдрому Альстрема, і доступні методи лікування ожиріння у цих осіб обмежені. Зміни способу життя, включаючи дієту, фізичні вправи та поведінкову терапію, а також баріатричну хірургію, можуть використовуватися для лікування ожиріння у цих осіб, але можуть не забезпечувати тривалого лікування та не впоратися з іншими симптомами, такими як гіперфагія, залишаючи значну потребу в цілеспрямованій терапії.

Рідкісні генетичні розлади ожиріння, що виникають внаслідок дисфункції шляху MC4R, мають потенціал для лікування за допомогою цільових методів лікування. У клінічних дослідженнях лікування сетмеланотидом (Rhythm Pharmaceutical) - агоністом MC4R - призвело до зниження ваги та управління голодом при цих розладах, включаючи BBS або синдром Альстрема. У фазі 2 випробування сетмеланотиду спостерігалося зниження ваги щонайменше на 5% від вихідного рівня у всіх шести учасників з ВВС, які закінчили 12 місяців лікування, причому чотири учасники досягли втрати ваги більше 10%. Всі три особи з синдромом Альстрема, які закінчили 12 місяців лікування сетмеланотидом, досягли зниження ваги щонайменше на 5%, при цьому один учасник втратив більше 10% від початкової маси тіла. Крім того, зменшився голод для всіх шести учасників BBS та для двох із трьох учасників із синдромом Альстрема, які завершили випробування.

Небажані явища, що спостерігались при лікуванні сетмеланотидом, були керованими та включали реакції на місці ін’єкції та посилення пігментації шкіри. В даний час триває випробування 3 фази сетмеланотиду на особах із синдромом BBS або синдромом Альстрема (NCT03746522). Ця нова терапія пропонує важливий потенційний прорив у лікуванні ожиріння, пов'язаного з BBS, синдромом Альстрема та іншими рідкісними генетичними порушеннями ожиріння.

Поки з’являються нові цілеспрямовані методи лікування, для медичних працівників надзвичайно важливо знати про клінічні особливості та особливості BBS та синдрому Альстрема для виявлення та діагностики осіб, які могли б отримати вигоду від цілеспрямованої терапії. Крім того, генетичне тестування може закінчити діагностичний шлях і поставити остаточний діагноз. Особи, які мають мультисистемну дисфункцію та тяжке ожиріння в анамнезі, є ідеальними кандидатами для генетичного тестування та можуть отримати значну клінічну користь від цілеспрямованих нових фармакотерапій.