При ожирінні активність осі HPA не збільшується з ІМТ, а падає зі старінням: мета-аналіз клінічних досліджень

Партнерський інститут трансляційної медицини, медична школа, Печський університет, Печ, Угорщина

Інститут трансляційної медицини, Медична школа, Печський університет, Печ, Угорщина, Інститут біоаналізу, Медична школа, Печський університет, Печ, Угорщина

Інститут трансляційної медицини, Медична школа, Печський університет, Печ, Угорщина, Департамент трансляційної медицини, Печський університет, Печ, Угорщина, Угорська академія наук - Університет Сегеда, Мультидисциплінарна дослідницька група імпульсу гастроентерології, Сегед, Угорщина

Партнерський інститут трансляційної медицини, медична школа, Печський університет, Печ, Угорщина

Афілійований відділ гастроентерології, Перший відділ внутрішньої медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Партнерський інститут трансляційної медицини, медична школа, Печський університет, Печ, Угорщина

Інститут трансляційної медицини, Медична школа, Печський університет, Печ, Угорщина, Департамент трансляційної медицини, Печський університет, Печ, Угорщина

Партнерський інститут трансляційної медицини, медична школа, Печський університет, Печ, Угорщина

Джудіт Тенк,
Петра Матрая,
Петр Хеджі,
Ільдіко Ростас,
Андраш Гарамі,
Імре Сабо,
Маргіт Солимар,
Еріка Петерварі,
Йозеф Циммер,
Каталін Марта

Цифри

Анотація

Передумови

Ожиріння є однією з головних проблем охорони здоров'я у всьому світі. Він включає численні ендокринні розлади як етіологічні фактори або як ускладнення. Попередні дослідження настійно пропонували залучити активність осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (HPA) до ожиріння, однак на сьогоднішній день не виявлено жодної послідовної тенденції змін осі HPA, пов’язаних з ожирінням. Було продемонстровано, що старіння погіршує ожиріння та викликає аномалії осі HPA. Таким чином, виникає питання, чи корелюється ожиріння з периферичними показниками функції ГПА у дорослих популяцій.

Завдання

Ми прагнули мета-аналізувати літературні дані про рівні периферичного кортизолу як показників активності ГПА при ожирінні під час старіння, щоб виявити можливі пояснення попередніх суперечливих висновків та запропонувати нові підходи для майбутніх клінічних досліджень.

Джерела даних

За допомогою пошуку в базах даних PubMed, Embase та Cochrane Library було виявлено 3596 записів. Всього для аналізу було придатно 26 статей.

Критерії прийнятності для дослідження

Емпіричні наукові роботи були прийнятними за умови, що вони повідомляли дані про здорових дорослих людей, включали індекс маси тіла (ІМТ) та вимірювали принаймні один відповідний параметр периферичного кортизолу (тобто, або ранковий кортизол у крові, або 24-годинний вільний кортизол у сечі).

Статистичні методи

Ми використовували моделі випадкових ефектів у кожному з мета-аналізів, обчислюваних методами зважування DerSimonian та Laird. Для оцінки неоднорідності проводили показник I-квадрат та Q-тест. Метарегресію застосовували для вивчення впливу ІМТ та віку на ранковий рівень вільного кортизолу в крові та сечі. Для оцінки упередженості публікацій був використаний тест Еггера.

Результати

Ожиріння не виявило жодної кореляції з вивченими значеннями периферичного кортизолу. З іншого боку, рівень периферичного кортизолу знижувався зі старінням у людей, що страждають ожирінням, але не в групах, які не страждають ожирінням.

Висновки

Наш аналіз продемонстрував, що ожиріння або здорове старіння не призводять до посилення активності осі HPA, рівень периферичного кортизолу, швидше, падає зі старінням.

Цитування: Tenk J, Mátrai P, Hegyi P, Rostás I, Garami A, Szabó I, et al. (2016) При ожирінні активність осі HPA не збільшується з ІМТ, а падає зі старінням: мета-аналіз клінічних досліджень. PLoS ONE 11 (11): e0166842. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0166842

Редактор: Андреас Штенгель, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, GERMANY

Отримано: 3 серпня 2016 р .; Прийнято: 5 листопада 2016 р .; Опубліковано: 21 листопада 2016 року

Наявність даних: Дані отримані з 26 досліджень нашого мета-аналізу, які містяться в нашому списку посилань.

Фінансування: Цю роботу підтримали гранти Печерського університету (PTE 34039/KA-OTKA/13-02 та PTE-AOK-KA-2015-14). Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Попередні висновки не показують послідовних тенденцій щодо ожиріння, пов’язаних із змінами осі HPA. Хоча як різні клінічні спостереження виявили як позитивні, так і негативні кореляційні зв’язки, найбільш послідовною ознакою, про яку повідомляли ряд досліджень, була негативна лінійна залежність між індексом маси тіла (ІМТ) та ранковим рівнем кортизолу в сироватці крові або слині [11–16]. Цікаво, що в одному дослідженні описано навіть нелінійну U-подібну залежність між ІМТ та глюкокортикоїдами: циркадні схили секреції кортизолу слини були найнижчими у осіб із легкою надмірною вагою (надір), тоді як високі показники спостерігались як у людей із сильним ожирінням, так і у осіб із низьким рівнем ваги. -нормальні групи ІМТ [14].

Старіння є основним фактором, що впливає на активність осі HPA [17, 18], і в той же час, також відомо, що він збільшує поширеність ожиріння, що досягає піку серед населення середнього віку [19]. Жодної кореляції старіння або ІМТ з рівнем кортизолу не було описано у здорових худорлявих осіб [20, 21, 22]. Однак при ожирінні описано поступове збільшення інтегрального щоденного вивільнення кортизолу в процесі старіння [23].

Ми мали на меті переглянути літературу про рівні периферичного кортизолу як показників активності ГПА у здорових дорослих людей (старше 18 років) із ожирінням або без нього під час старіння, доповнений метааналізом наявних людських даних, з метою виявлення можливих пояснень попередні суперечливі висновки та запропонувати можливі нові підходи для майбутніх клінічних досліджень.

Методи

Стратегія пошуку та вибір дослідження

Ми провели це дослідження, дотримуючись принципів заяви PRISMA [24]. Для цього мета-аналізу не було зареєстровано жодного протоколу огляду. Пошук бази даних був проведений у травні 2016 р. Наш мета-аналіз базувався на форматі PICO (P: дорослі особи старше 18 років, I: легке/важке ожиріння, C: нормальна маса тіла O: ранкова сироватка/кортизол у плазмі крові, 24- h кортизолу в сечі). Записи (загалом 3596) були ідентифіковані за допомогою пошуку в PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), Embase (https://www.embase.com) та в базі даних Cochrane Library (http: // www.cochranelibrary.com) (рис. 1). Всього разом двадцять шість статей були придатними для аналізу [25–50]. Наступні пошукові рядки використовувались окремо та в поєднанні: „ожиріння” та „ожиріння” та „надмірна вага” та „кортизол у сироватці крові” та „кортизол у плазмі” та „ранковий кортизол та„ кортизол у сечі ”та„ UFC ”. Стратегія пошуку PubMed була наступною: («ожиріння» АБО «ожиріння» АБО «надмірна вага») І «(ранковий кортизол АБО сироватковий кортизол АБО плазмовий кортизол)»; («Ожиріння» АБО «ожиріння» АБО «надмірна вага») І («кортизол у сечі» АБО «UFC»). Цей пошук дозволив виявити 1466 записів.

Критерії виключення включали експерименти на тваринах, звіти, не пов'язані з англійською мовою, лікування стероїдами, ендокринні захворювання, що впливають на вісь HPA (такі як хвороба або синдром Кушинга, гіперактивність андрогенів, синдром полікістозних яєчників), вагітність та психічні розлади, що впливають на вісь HPA (такі як депресія, тривожність, нервова анорексія тощо).

Клінічні дослідження були прийнятними за умови, що вони повідомляли дані дорослих, переважно здорових людей, включали ІМТ та вимірювали принаймні один відповідний параметр периферичного кортизолу (тобто або ранковий кортизол у крові, або 24-годинний вільний кортизол у сечі).

Щодо оцінки ризику упередженості окремих досліджень, той факт, що в літературі було дуже мало таких звітів, виключав їх виключення через відсутність рандомізованого дизайну або низьку кількість учасників. У будь-якому випадку такий ризик упередженості був відносно низьким. Наше дослідження було зосереджене на кореляції між фізіологічними параметрами, такими як рівень периферичного кортизолу та ІМТ та/або вік, а не ефективність лікування, тому сліпучість (для виключення ефектів плацебо) мала відносно незначне значення. Більше того, завдяки методам зважування, дані з низьким числом учасників під час аналізу призначалися з меншими вагами.

Процедура вилучення та оцінки даних

Два автори (J.T., I.R.) самостійно провели вибір досліджень, дотримуючись критеріїв включення, як зазначено вище. Для кожного дослідження були записані такі відомості: перший автор, рік публікації, обсяг вибірки, стать, вік, ІМТ, середні значення ранкового кортизолу в крові в мкг/дл та/або 24-годинний вільний кортизол у мкг/дл (таблиця 1). Додаткової інформації від дослідників оригінальних клінічних досліджень не було отримано, використовувались лише опубліковані дані.

Статистичні методи

Ми використовували моделі випадкових ефектів у кожному з мета-аналізів, обчислюваних методом зважування DerSimonian та Laird. Щодо узагальнюючих заходів (PRISMA [24]), первинні аналізи демонструють відмінності середніх показників із 95% довірчими інтервалами (95% ДІ) від досліджень, які також містили дані для контрольних груп із ожирінням та не ожирінням. Додатковий аналіз показує середні значення кортизолу в підгрупах з інтервалами ДІ 95% (із підсумованими зваженими середніми значеннями). Ці групи клінічних досліджень були віднесені до категорій, що не страждають ожирінням (N, ІМТ 35).

Щоб оцінити, чи можна неоднорідність, що спостерігається серед величин ефекту, віднести до випадкової випадковості чи інших факторів (різні клінічні методи чи різні учасники), було проведено показник I-квадрат та Q-тест. Статистика I-квадрата представляє відсоток неоднорідності розміру ефекту, який неможливо пояснити випадково, але який визначається іншими факторами (згаданими вище). Якщо Q-тест є значним, це означає, що неоднорідність розмірів ефектів, про які повідомляється в спостережуваних дослідженнях, є більш різноманітною, ніж це можна пояснити лише випадковою помилкою. Ми вважали Q-тест значущим, якщо аналог p 2), і результат Q-тесту, щоб оцінити, чи необґрунтована дисперсія дорівнює нулю.

Для порівняння рівнів кортизолу в групах, що не страждають ожирінням, з легким та важким ожирінням, ми використовували аналіз підгруп, p Рис. 2. Лісова ділянка, що представляє різницю середніх показників кортизолу в крові в групах ожиріння та не ожиріння.

Квадрати показують різницю середніх значень із сірою зоною, що відображає вагу, призначену для дослідження. Горизонтальні смуги вказують 95% довірчі інтервали (95% ДІ). Алмаз показує загальний розмір ефекту (ES) із відповідними 95% ДІ.

Подібний мета-аналіз щодо 24-годинного вільного кортизолу в сечі (вісім досліджень [27, 34, 40, 43, 44, 46, 48, 50]) продемонстрував подібну відсутність загального ефекту (рис. 3). ES = 2,87 95% ДІ (-3,63, 9,37), p = 0,387. Гетерогенність даних була високою: I-квадрат = 81,3%, p Рис. 3. Лісова ділянка, що представляє різницю середніх 24-годинних значень вільного кортизолу в сечі у груп із ожирінням та без ожиріння.

За допомогою тесту Еггера не було виявлено зсуву публікації: p = 0,262 для ранкового кортизолу в крові та p = 0,266 для 24-годинного вільного кортизолу в сечі.

Додаткові аналізи

Середньозважені значення периферичного кортизолу груп N, MO або SO усіх досліджень (з або без розрахунку кореляції між ІМТ та периферичним кортизолом) також аналізували за допомогою аналізу підгруп.

Як показано на фіг.4, ми виявили відсутність ефекту легкого або важкого ожиріння на ранковий кортизол у крові. Для категорії N: загальнозважене середнє становило 13,56 з 95% ДІ (11,49, 15,63), відносна вага 36,17%. Для категорії MO: загальнозважене середнє становило 12,38 з 95% ДІ (10,85, 13,92), відносна вага 37,31%. Для категорії SO: загальнозважене середнє становило 12,66 з 95% ДІ (10,80, 14,52), відносна вага 26,52%. Високе значення неоднорідності (I-квадрат: 95,50%, p Рис. 4. Лісова ділянка із зазначенням середніх значень ранкового кортизолу в крові у групах, що не страждають ожирінням (N), слабо (MO) або сильно ожирінням (SO).

Сірі області відображають вагу, призначену для дослідження. Горизонтальні смуги означають 95% довірчий інтервал (95% ДІ). Алмаз позначає середньозважене значення кожної підгрупи з відповідними 95% ДІ. ES: розмір ефекту.

Фіг.5 демонструє відсутність ефекту легкого або важкого ожиріння на 24-годинний кортизол у сечі. Для категорії N: загальнозважене середнє становило 44,79 з 95% ДІ (33,26, 56,31), відносна вага 43,76%. Для категорії MO: загальнозважене середнє становило 48,26 з 95% ДІ (37,06, 59,46), відносна вага 28,35%. Для категорії SO: загальнозважене середнє становило 36,82 з 95% ДІ (30,09, 43,54), відносна вага 27,90%. Високе значення неоднорідності (I-квадрат: 95,70%, p Рис. 5. Лісова ділянка із зазначенням середніх значень 24-годинного вільного кортизолу в сечі у групах, що не страждають ожирінням (N), слабо (MO) або сильно ожирінням (SO)).

Сірі області відображають вагу, призначену для дослідження. Горизонтальні смуги означають 95% довірчий інтервал (95% ДІ). Алмаз позначає середньозважене середнє значення кожної підгрупи з відповідними 95% ДІ. ES: розмір ефекту.

Метарегресії щодо кореляції між ІМТ та ранковим вмістом кортизолу в крові або 24-годинним кортизолом у сечі також не показали жодного значущого ефекту (результати не показані).

Щодо наслідків старіння, метарегресія показала незначне, але значне зниження ранкового кортизолу в крові у віці від 30 до 60 років (рис. 6). Ця негативна кореляція спостерігалася як серед ожирілих (кількість груп: 26, коефіцієнт: -0,14, p = 0,023, аналог r-квадрат: 0,34), так і в об'єднаних групах (кількість груп: 40, коефіцієнт: -0,11, p = 0,027, аналог r-квадрата: 0,25), але не всередині популяції, що не страждає ожирінням (кількість груп: 14, коефіцієнт: -0,02, p = 0,860). Однак в обох випадках значущих лінійних кореляцій тест на придатність показує, що незрозуміла дисперсія не дорівнює нулю (для груп з ожирінням: Q = 1110,19, df = 24, p Рис. 6. Метарегресія середнього рівня ранкового кортизолу в крові проти середнього віку 26 груп ожиріння з наших аналізованих досліджень (Таблиця 1).