Підйом та падіння препаратів проти ожиріння

Листування: Бернард М.Й. Ченг, доктор філософії, FRCP, професор, університетський медичний факультет лікарні Королеви Марії, Гонконг, Китай. kh.ukh@gnuehcym

Телефон: + 852-22554347 Факс: + 852-28166474

Анотація

ВСТУП

Ожиріння, яке характеризується надлишком жиру в організмі, є головною проблемою охорони здоров’я у багатьох частинах світу [1,2]. Наслідки ожиріння істотні. Ожиріння посилює ризики гіпертонії, дисліпідемії, діабету 2 типу, серцево-судинних захворювань, обструктивного апное сну, остеоартриту та ряду ракових захворювань [3-6]. Ожиріння також пов'язане зі зменшенням середньої тривалості життя [5]. Вважається, що лікування ожиріння є завданням на все життя, як подолання будь-якого іншого складного захворювання [7].

При лікуванні ожиріння, початковий спосіб життя, а також модифікація поведінки, включаючи відповідну дієту та фізичні вправи, повинні бути початковим, а також підтримуючим лікуванням ожиріння; фармакотерапія рекомендується пацієнтам, які страждають ожирінням, або пацієнтам із надмірною вагою із супутніми захворюваннями, такими як діабет 2 типу [8-11]. Препарати проти ожиріння класифікуються на три групи за механізмом дії: пригнічувачі апетиту, інгібітори поглинання жиру, стимулятори витрати енергії та термогенез [7]. Багато ліків використовувались для лікування ожиріння протягом багатьох років. Однак більшість ліків проти ожиріння, які були схвалені Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (USFDA) та випущені на ринок, зараз були вилучені через виявлення серйозних побічних ефектів у постмаркетинговому періоді. Цей огляд підсумовує долю препаратів проти ожиріння, які були введені для клінічного застосування (Таблиця (Таблиця1 1).

Таблиця 1

Ліки	Механізм дії	Вплив на вагу	Побічні ефекти
Фентермін	Зменшення споживання їжі: симпатоміметичний амін	3,6 кг за 6 міс	Головний біль, безсоння, дратівливість, серцебиття та нервозність
Діетилпропіон	Як зазначено вище	3,0 кг за 6 міс	Як зазначено вище
Флуоксетин	Зменшення споживання їжі: селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну	4,74 кг через 6 місяців та 3,15 кг через 1 рік	Ворушіння і нервозність
Сибутрамін	Зменшення споживання їжі: комбінований інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та серотоніну	4,45 кг на 1 рік	Головний біль, безсоння, сухість у роті та запор. Тривале лікування збільшує ризик серйозних несприятливих серцево-судинних подій
Орлістат	Зниження всмоктування жиру: інгібітор ліпази	2,59 кг на 6 міс і 2,89 кг на 1 рік	Діарея, метеоризм, здуття живота, біль у животі та диспепсія
Римонабант	Зменшення споживання їжі: селективний блокатор рецепторів CB1	5,1 кг на 1 рік	Нудота, запаморочення, артралгія та діарея

ФЕНТЕРМІН І ФЕНФЛУРАМІН

Колись комбінація фентерміну з фенфлураміном або дексфенфлураміном широко використовувалась при лікуванні ожиріння. Фентермін - це норадренергічний препарат, який стимулює вивільнення норадреналіну та зменшує споживання їжі, впливаючи на β-адренергічні рецептори в перифорнічному гіпоталамусі [12]. Фенфлурамін та дексфенфлурамін (d-ізомер фенфлураміну) є серотонінергічними препаратами, які викликають вивільнення серотоніну для придушення апетиту та зменшення споживання їжі [13].

Як фентермін, так і фенфлурамін були індивідуально затверджені USFDA. Не вважали, що комбінація фентерміну з фенфлураміном або дексфенфлураміном була ефективнішою, ніж будь-який лікарський засіб окремо, однак менші дози кожного препарату могли застосовуватися в комбінації, що призвело б до зменшення кількості побічних ефектів [14]. Однак як фенфлурамін, так і дексфенфлурамін були вилучені з ринку USFDA в 1997 р. [15]. Рішення було спонукано попереднім звітом 24 жінок, які отримували фенфлурамін [13]. У цьому дослідженні було виявлено пошкодження клапанів серця у зв'язку із застосуванням фенфлураміну [13]. Ехокардіографічні та гістологічні висновки продемонстрували незвичну клапанну морфологію, яка нагадувала аналогічну при карциноїдній або ерготамінової хворобі серцевих клапанів [13]. У цьому дослідженні легенева артеріальна гіпертензія була також виявлена у восьми жінок [13].

СІБУТРАМІН

Сибутрамін широко застосовувався після його затвердження USFDA в 1997 р. [7,15]. Це серотонінергічний та адренергічний препарат, який пригнічує зворотне захоплення серотоніну та норадреналіну [16]. Сибутрамін перетворюється на два фармакологічно активні метаболіти, N-дезметил та N-бісдесметилсибутрамін, які є більш стабільними та мають набагато довший період напіввиведення порівняно з самим сибутраміном [16]. Сибутрамін пригнічує апетит, викликає ситість і підвищує термогенез, головним чином завдяки двом активним метаболітам [16].

Мета-аналіз показав, що сибутрамін сприяв зниженню ваги приблизно на 4,45 кг за 12 місяців у людей із надмірною вагою та ожирінням, які мали ІМТ 25 кг/м 2 або більше [17]. У 12-місячному дослідженні сибутрамін показав потенційну користь завдяки поліпшенню біохімічних факторів ризику, пов'язаних із ожирінням, включаючи глюкозу в плазмі, інсулін, тригліцериди, загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ-ЛПНЩ) і холестерин ліпопротеїнів високої щільності В) [16]. У пацієнтів із ожирінням було показано, що сибутрамін зменшує окружність талії, що є сильним предиктором серцево-судинних захворювань [18,19]. Більше того, сибутрамін спричиняв зниження рівня глікозильованого гемоглобіну у хворих на ожиріння з діабетом 2 типу [20-22]. Однак у дослідженнях, що тривали 24 тижні або менше, спостерігалося відновлення ваги після припинення лікування сибутраміном [23].

РИМОНАБАНТ

Встановлено, що ендоканабіноїдна система відіграє значну роль у контролі надходження їжі та енергетичного балансу, а також обміну ліпідів та глюкози [33]. Ендоканабіноїди діють як ендогенні ліганди, здатні активувати два типи G-білкових рецепторів канабіноїдів - рецептор канабіноїдів типу 1 (CB1) та рецептор канабіноїдів типу 2 (CB2) [34]. Рецептор CB1 експресується в центральній нервовій системі та периферичних тканинах, таких як жирова тканина, шлунково-кишковий тракт, печінка та м’язи, які беруть участь у метаболізмі ліпідів та глюкози [35]. Рецептор CB2 знаходиться в імунних та гемопоетичних клітинах [35]. Попередні дослідження продемонстрували, що ендоканабіноїдна система є надмірно активною при ожирінні, припускаючи, що може бути спричинена втрата ваги та поліпшення метаболічних профілів, якщо можливий придушення підвищеного тонусу ендоканабіноїдів [36]. Римонабант, перший препарат, що вибірково протидіє рецептору CB1 у мозку та на периферії, спрямований на боротьбу з ожирінням та пов'язаними з ним факторами ризику [37]. Схвалення римонабанту було рекомендовано CHMP ЄМЕА у квітні 2006 р. [7].

На сьогоднішній день було проведено чотири великих клінічних випробування на людях, які перевіряли безпеку та ефективність застосування римонабанту [34,38-40]. Випробування на римонабант при ожирінні (RIO) в Європі та дослідження RIO-Північна Америка включали пацієнтів із ожирінням або пацієнтів із надмірною вагою із захворюванням, спричиненим ожирінням. У дослідження RIO-ліпідів та RIO-діабету були включені пацієнти з гіперліпідемією та діабетом 2 типу відповідно. Всі ці чотири рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідження римонабанту показали подібні ефекти римонабанту на втрату ваги та серцево-судинні фактори ризику. Римонабант сприяв зниженню ваги приблизно на 4,7 кг за 1 рік спостереження [35]. Однак пізніше повідомлялося, що застосування римонабанту було пов'язано з психічними побічними ефектами, включаючи тривогу, депресію та суїцидальні наміри. Ці несприятливі психічні події спостерігались у 26% учасників групи 20 мг римонабанту порівняно з 14% тих, хто отримував плацебо в тих же чотирьох дослідженнях [41]. У жовтні 2008 року, незважаючи на великі дані клінічних випробувань, EMEA рекомендувала призупинення прийому римонабанту [7]. Дозвіл на використання римонабанту також відхилив USFDA [35].

ОРЛІСТАТ

Орлістат, оборотний інгібітор шлунково-кишкової ліпази, схвалений для тривалого лікування ожиріння. Орлістат зменшує споживання калорій і призводить до втрати ваги, пригнічуючи гідролізацію харчового жиру в кишечнику та зменшуючи його всмоктування [42]. У метааналізі 29 досліджень орлістат зменшив масу тіла приблизно на 2,59 кг через 6 місяців та приблизно на 2,89 кг через 12 місяців [43]. Порівняно з лікуванням плацебо та дієтою, орлістат значно зменшив окружність талії, загальний рівень холестерину, ЛПНЩ та артеріальний тиск, а також покращив рівень глюкози в крові та резистентність до інсуліну [44-47]. На практиці найпоширеніші побічні ефекти орлістату впливають на травну систему і включають діарею, метеоризм, здуття живота, біль у животі та диспепсію [48]. Орлістат може погано переноситися внаслідок цих побічних ефектів, пов’язаних з невсмоктуваним жиром у кишечнику. Крім того, тривале вживання орлістату може призвести до дефіциту жиророзчинних вітамінів (вітаміну A, D, E та K). Тому для пацієнтів, які отримують орлістат, може знадобитися достатня добавка вітамінів. Слід пам’ятати, що існує дуже обмежена кількість даних про довгостроковий вплив орлістату на серцево-судинні наслідки.

ЕФЕДРИН І КОФЕЇН

Ефедрин і кофеїн відносяться до категорії препаратів, що збільшують витрати енергії та термогенез. У довгостроковому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні комбінація ефедрину та кофеїну продемонструвала більший вплив на втрату ваги, ніж при використанні окремо. Ці речовини містяться в деяких харчових добавках. Однак на сьогоднішній день комбінація ефедрину та кофеїну не затверджена як лікування ожиріння [12].

ІНШІ ЛІКАРСТВА ПРОТИ ОЖИРЕННЯ

Є ще три препарати, які показують обіцянку, але ще не мають ліцензії на лікування ожиріння. Метформін протягом багатьох років застосовується у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Це єдиний протидіабетичний препарат, який в довгострокових клінічних випробуваннях показав зменшення смертності та запобігання розвитку діабету [49]. На відміну від сульфонілсечовини та інсуліну, він не викликає збільшення ваги. У деяких дослідженнях спостерігалося зниження ваги серед осіб, які не страждають на діабет. В даний час метформін не ліцензований для лікування ожиріння, але він є першою лінією лікування у пацієнтів з діабетом 2 типу, особливо якщо вони страждають ожирінням.

Топірамат - це протиепілептичний препарат, який блокує залежні від напруги натрієві канали, глутамат-рецептори та карбоангідразу та посилює активність гамма-амінобутирату (ГАМК). Він залишається неліцензованим для лікування ожиріння, оскільки в ранніх клінічних дослідженнях спостерігалися діарея та витікання. Qnexa - це комбінація топірамату та фентерміну [50]. Комбінація переноситься краще, і це спричиняє значне зниження ваги. USFDA ще не затвердив його, головним занепокоєнням є можливий вплив на плід у жінок дітородного віку та збільшення частоти серцевих скорочень.

Ліраглутид, як і ексенатид, є аналогом глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), який вперше був використаний для лікування цукрового діабету 2 типу. Оскільки GLP-1 пригнічує апетит і затримує спорожнення шлунка, ліраглутид зменшує масу тіла навіть у осіб, які не страждають на діабет [51].

ВИСНОВОК

Незважаючи на багатообіцяючі результати щодо зменшення маси тіла та деяких факторів ризику серцево-судинної системи, більшість розроблених до цього часу препаратів проти ожиріння не схвалено або їх довелося вилучити з ринку через несприятливі побічні ефекти. Оскільки сибутрамін більше не доступний, на даний момент орлістат є єдиним препаратом проти ожиріння, який був схвалений для тривалого застосування [15]. Тому терміново необхідна розробка нових препаратів проти ожиріння. Слід ретельно оцінити довгострокову безпеку та ефективність нещодавно розроблених препаратів. Слід також зазначити, що більшість клінічних випробувань тестували препарати проти ожиріння в поєднанні з дієтою зі зниженою калорійністю. Оскільки відповідність зазвичай є кращою в клінічних дослідженнях, зменшення ваги в клінічній практиці може бути меншим.

Виноски

Рецензенти: Майкл Клуге, доктор медичних наук, Інститут психіатрії імені Макса Планка, Kraepelinstraße 2-10, Мюнхен> D80804, Німеччина; Маттіас Лаудес, доктор медичних наук, відділення внутрішньої медицини II, Університетська лікарня Кельна, Kerpener Strasse 62, Köln 50927, Німеччина; Стефан Пілц, доктор медичних наук, відділ внутрішньої медицини, відділ ендокринології та ядерної медицини, Ауенбруггерплац 15, Грац 8036, Австрія

S- Редактор Zhang HN L- Редактор Herholdt A E- Редактор Лю N