Популяційне дослідження для вивчення генетичних факторів господаря, пов’язаних із зараженням гепатитом В та патогенезом серед китайської популяції

Анотація

Передумови

Інфекція вірусом гепатиту В (HBV) є значною проблемою охорони здоров'я, яка може призвести до хронічних захворювань печінки, цирозу та гепатоцелюлярної карциноми (HCC). Приблизно 30% населення планети інфіковано ВГВ і приблизно 350 мільйонів (5–6%) є постійними носіями. Понад 120 мільйонів китайців заражені ВГВ. Роль генетичних факторів господаря та їх взаємодія з факторами навколишнього середовища, що призводять до хронічної інфекції HBV та її ускладнень, недостатньо вивчена. Ми віримо, що краще розуміння цих факторів та взаємодії призведе до більш ефективних діагностичних та терапевтичних варіантів.

Методи/Дизайн

Це популяційний протокол дослідження випадків контролю для зарахування 2200 ханьців з медичних центрів на півночі та заході Китаю. Зараховуються дорослі суб’єкти в наступних групах: здорові донори (n = 200), особи, інфіковані HBV, які досягли кліренсу вірусу (n = 400), безсимптомні стійкі носії HBV (n = 400), випадки хронічного гепатиту В (n = 400), декомпенсований цироз печінки із випадками інфекції HBV (n = 400) та гепатоцелюлярної карциноми із випадками інфекції HBV (n = 400). Крім того, для висновку гаплотипу та контролю якості обробки зразків та результатів генотипування дітей з 1000 випадків попросять надати щічну пробу для вилучення ДНК. За винятком дорослих пацієнтів, які страждають на цироз печінки або ГЦК, усі інші випадки та контролі становитимуть 40 років і старше при зарахуванні. Для опитування факторів ризику, що стосуються дієти та навколишнього середовища, проводиться анкетування. Підходи до асоціювання генів-кандидатів та загальногеномних асоціацій будуть використовуватися для оцінки ролі окремих генетичних факторів та взаємодії вищих порядків з іншими генетичними чи екологічними факторами при захворюваннях ВГВ.

Висновок

Це дослідження розроблено та реалізоване для виявлення окремих генних ефектів, а також взаємодії генів та генів із середовищем. Ідентифікація алельних поліморфізмів у генах, що беруть участь у шляху, що веде до хронічної вірусної інфекції, цирозу печінки і, зрештою, гепатоцелюлярної карциноми, дасть змогу зрозуміти ті фактори, що призводять до реплікації HBV, запалення печінки, фіброзу та канцерогенного процесу. Розуміння внеску генетичних факторів господаря та їх взаємодії може спричинити політику охорони здоров’я, поліпшити діагностику та клінічне управління та забезпечити цілі для розробки лікарських засобів.

Передумови

Інфекція вірусом гепатиту В (HBV) є значною проблемою охорони здоров'я, яка може призвести до хронічних захворювань печінки, цирозу та гепатоцелюлярної карциноми (HCC) [1]. Приблизно 30% населення планети інфіковано ВГВ і приблизно 350 мільйонів (5–6%) є постійними носіями. Немовлята, інфіковані перинатально шляхом вертикальної передачі від антиген-позитивних матерів, мають 90% ризик стати стійкими носіями. Приблизно 90% дітей дошкільного віку, інфікованих ВГВ, не зможуть досягти очищення та не розвинуть стійку інфекцію ВГВ. Для дорослих більшість інфікованих вірусом гепатиту В досягають кліренсу, лише 5–10% стають стійкими носіями гепатиту В. ВГВ становить 80% усього раку печінки і є важливим канцерогеном [2]. Серед осіб, постійно інфікованих ВГВ, у 10–30% розвинеться цироз печінки (ЛК) та HCC [2]. Ці дуже мінливі наслідки як рівня кліренсу, так і результатів захворювань у постійно інфікованих осіб не можуть бути повністю пояснені різницею у вірусних чи екологічних факторах. Таким чином, відмінності в генетичних факторах господаря можуть впливати на природний анамнез гепатиту В.

Фактори навколишнього середовища чітко причетні до патогенезу ВГВ. Алкоголь та афлатоксин є двома важливими факторами, що впливають на прогресування хронічного гепатиту В. Вживання алкоголю збільшує тяжкість захворювання печінки [3.0.CO; 2- #. "Href ="/articles/10.1186/1471-2334-8-1 # ref-CR24 "> 24, 25] і збільшує ризик розвитку декомпенсації печінки від цирозу [26]. Пацієнти з хронічним впливом афлатоксинів на гепатит В мають підвищений ризик ГЦК [27], особливо в окрузі Фусуй Гуансі-Чжуан Автономний регіон [27, 28] і район Цидун провінції Цзянсу [29, 30] в Китаї, де виявлені найвищі показники HCC, а рівень афлатоксинів високий у багатьох місцевих продуктах харчування та зернових культурах. HCC становить 120 на 100 000 осіб/рік серед чоловіків [31], що в 35 разів перевищує показник у Сполучених Штатах. Мутація гена супресора пухлини p53 294 ser є мутацією "гарячих точок" у HCC у пацієнтів у регіонах з дієтичним впливом афлатоксинів [32, 33].

Роль генетичних факторів господаря у персистенції та патогенезі ВГВ менш вивчена. Проліферативні відповіді CD4 + Т-клітин на гостру інфекцію HBV значно енергійніші, ніж ті, що спостерігаються при стійкій інфекції HBV, що свідчить про те, що поліморфізми MHC класу II впливають на сприйнятливість до стійкої інфекції. Було виявлено декілька алелів класу МНС класу II у зв'язку з кліренсом або персистенцією інфекції HBV [34–37]. Поліклональні та мультиспецифічні CD8 + Т-клітини легко виявляються в периферичній крові пацієнтів з гострою інфекцією HBV або кліренсом HBV, але рідко виявляються у пацієнтів із стійкою інфекцією HBV. Це говорить про те, що алелі HLA можуть бути ключовими детермінантами кліренсу HBV; однак мало проведено всебічних досліджень алелів класу HLA, а результати щодо алелів класу II були суперечливими [34–37]. У всебічному дослідженні випадків-контролю Thio et al нещодавно показали, що алель класу I, A * 301 і алель класу II DRB1 * 1302 пов'язані з кліренсом, а два алелі класу I, B * 08 і B * 44, пов'язані з стійкість, що підтверджує попередні дослідження, що вказують на DRB1 * 1302 у кліренсі HBV [38].

Цитокіни, хемокіни та їх рецептори також можуть відігравати роль у стійкості та захворюваності на ВГВ. Повідомлялося про низку асоціацій з цитокінами. Фактор некрозу пухлини (TNF) -α асоціювався із стійкістю HBV [39] та HCC [40, 41]. Інтерлейкін (ІЛ) -10 асоціювався з високим ризиком розвитку ГХК [42, 43]. Генетичні асоціації також спостерігались для білка, що зв’язує маннозу (MBP) [44–47], та вітамінного рецептора D [48], що зберігається, а гормональних маркерів - для HCC [49, 50]. Багато генетичних асоціацій були несумісними між дослідженнями, можливо, через субструктуру популяції, малий обсяг вибірки або відмінності в дизайні досліджень, або ще не були відтворені в повторних дослідженнях.

Ці дослідження настійно припускають, що генетичні фактори впливають на хворобу ВГВ; однак ці впливи, ймовірно, взаємодіють з вірусними та екологічними факторами. Основною метою цього дослідження є локалізація та ідентифікація генів, які впливають на персистенцію HBV та несприятливі наслідки зараження HBV, використовуючи стратегію генетичної асоціації, засновану на популяції, з підходами до асоційованих генів та геном. Тому ми впровадили генетичне дослідження гепатиту гепатиту В, яке має змогу виявляти генетичні фактори та їх взаємодію у осіб, що представляють різні стадії хвороби гепатиту В: вірусний кліренс, стійку інфекцію, хронічний гепатит В, цироз та HCC, а також нормальний здоровий контроль з боку китайців ханьської населення північного та західного регіону Китаю (табл. 1). Конкретні гіпотези та групи порівняння наведені в таблиці 2.