Поняття патогенезу та лікування жовчнокам’яної хвороби

Листування: Василь Іванович Решетняк, доктор медичних наук, професор, Науково-дослідний інститут загальної реаніматології імені В. А. Неговського, Російська академія медичних наук, вул. 25-2, Москва 107031, Росія. moc.oohay@kayntehser_v

Телефон: + 7-495-6946505 Факс: + 7-495-6946505

Анотація

ВСТУП

Жовчнокам'яна хвороба (ЖК) (жовчнокам'яна хвороба) є одним із найпоширеніших захворювань шлунково-кишкового тракту, що суттєво навантажує системи охорони здоров'я [1]. Камені в жовчному міхурі (ГЖ) можуть утворюватися через безліч різних розладів [2]. ГР - хронічне рецидивуюче гепатобіліарне захворювання, основою якого є порушення метаболізму холестерину, білірубіну та жовчних кислот, що характеризується утворенням жовчнокам’яної хвороби в печінковій жовчній протоці, загальній жовчній протоці або жовчному міхурі [3]. ШКТ та серцево-судинні захворювання, поширені захворювання у всьому світі, тісно пов'язані та мають значний економічний вплив [4-6]. Серед гастроентерологічних захворювань ГР є одним із найдорожчих світових захворювань [7]. У США налічується понад 500 000 холецистектомій, загальна вартість яких перевищує 5 мільярдів доларів [8]. ГС вважаються причинами смерті, яких можна уникнути [9].

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

ГР є поширеним розладом у всьому світі [10]. Поширеність ГД різниться в різних регіонах. Як повідомляється, у західних країнах поширеність жовчнокам’яної хвороби коливається приблизно від 7,9% у чоловіків до 16,6% у жінок [11]. У азіатів він коливається приблизно від 3% до 15%, майже не існує (менше 5%) у африканців [12,13] і коливається від 4,21% до 11% у Китаї [14]. Поширеність жовчнокам’яної хвороби також висока у деяких етнічних груп, наприклад, у індійських жінок Піма 73%; 29,5% та 64,1% американських індіанців чоловіків та жінок відповідно; та 8,9% та 26,7% мексиканських чоловіків та жінок відповідно [11,15,16]. За загальної поширеності 10% -20%, ГР представляє одну з найпоширеніших та економічно значущих проблем охорони здоров’я промислово розвинених країн [17]. Існує стійкий стан тенденції до вищої захворюваності на ГД, що пов’язано з поліпшенням діагностики захворювання. Однією з важливих переваг раннього скринінгу на жовчнокам’яну хворобу є те, що ультразвукове дослідження дозволяє виявити безсимптомні випадки, що призводить до раннього лікування та попередження серйозних наслідків [1,18]. Еталонний стандарт для виявлення ГС був представлений не тільки ультразвуковим скануванням жовчного міхура, але і безпосереднім дослідженням експлантованої печінки [2].

Латиноамериканське та корінне населення Сполучених Штатів демонструють особливо високий рівень захворюваності [19,20]. Дані епідеміологічного обстеження в США свідчать про те, що приблизно 20 мільйонів американців страждають на ГД. У той же час, GD, навпаки, менш характерний для народів Південно-Східної Азії, Африки та крайньої півночі [21].

У Росії поширеність ГД серед обстежуваних коливається від 3% до 12%. Поширеність захворювань жовчного міхура та жовчовивідних шляхів серед органів травлення становить 15,8% серед дорослих росіян, тоді як у Москві цей показник досягає 22%.

ЕТІОЛОГІЯ ЗАХВОРЮВАННЯ В ЖОВТОРОКУ

GD - багатофакторне захворювання. У загальній популяції одним з основних факторів ризику розвитку ГД є стать: камені в жовчному міхурі частіше зустрічаються у жінок, ніж у чоловіків. Інші фактори - вік, гени та раса. Додатковими факторами є ожиріння, швидка втрата ваги, непереносимість глюкози, резистентність до інсуліну, велике дієтичне глікемічне навантаження, вживання алкоголю, цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, наркотики та вагітність [2]. Можна виділити чотири основні групи факторів, які певною мірою сприяють утворенню холестеринових каменів у жовчному міхурі [22,23]: (1) ті, що сприяють перенасиченню жовчі холестерином; (2) ті, що сприяють випаданню холестерину та утворенню серцевини кристалізації; (3) ті, що призводять до порушення основних функцій жовчного міхура (скорочення, всмоктування, секреція тощо); та (4) ті, що призводять до порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот.

Фактори, що сприяють перенасиченню жовчі холестерином

Існує негативна кореляція між віком та кількістю синтезованих жовчних кислот та позитивна кореляція між рівнем холестерину та віком. Крім того, зазначається, що гемоперфузія стінки жовчного міхура зменшується з віком через наявність склеротичних змін. Це сприяє дисфункції жовчного міхура, його інфікуванню та запаленню з ексудацією в просвіт органу.

Що стосується статі, незважаючи на вищу абсолютну частоту ГС у жінок з цирозом, ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби у чоловіків із цирозом печінки значно вищий, ніж у здорової популяції [2]. Форнарі та співавт. [37] стверджували, що цироз є фактором ризику розвитку ГД у чоловіків, і припустили, що високий рівень естрогенів може відігравати роль через порушення спорожнення жовчного міхура, як це спостерігається також у вагітних жінок. Вік, стать та індекс маси тіла (ІМТ), що мають значення для розвитку ГС у загальній популяції, набагато менш важливі у пацієнтів, які страждають на цироз, де основним фактором, який слід враховувати, є ступінь порушення основного захворювання печінки [2].

Муцин, головний компонент слизу, відіграє важливу роль у формуванні ГС. Однак молекулярні механізми перевиробництва муцину досі залишаються невідомими. Кілька генів муцину (MUC) були залучені до різних захворювань, і гелеутворюючі гени муцину (MUC2, MUC5AC, MUC5B та MUC6) визнані важливими компонентами травної слизу. Крім того, рецептор епідермального фактора росту (EGFR) може регулювати функцію MUC5AC. MUC5AC надмірно експресується в GD, незважаючи на зменшення експресії мРНК EGFR. MUC5AC може бути пов'язаний з гіперсекрецією слизу [55]. SNP у MUC1 та MUC2 суттєво асоціюються з GS у чоловіків, але не у жінок. Ці гени можуть спільно працювати для подальшого підвищення сприйнятливості до GS у популяції Китаю [56].

Дієта: Високе споживання холестерину збільшує рівень його жовчі [31]. Дієта з низьким вмістом клітковини уповільнює транзит вмісту кишечника, що сприяє підвищеному утворенню та всмоктуванню вторинних жовчних кислот та посиленим літогенним властивостям жовчі [22]. Рафіновані вуглеводи збільшують насичення холестерином жовчі, тоді як малі дози алкоголю мають протилежний ефект. Епідеміологічні дослідження у США продемонстрували, що щоденне споживання 2-3 чашок кави зменшує ризик утворення GS [60]. Тривале парентеральне харчування сприяє розширенню жовчного міхура та гіпокінезії та призводить до утворення каменів у жовчному міхурі [48].

Захворювання печінки та підшлункової залози: При цирозі печінки ГС виявляються у 30% пацієнтів [61,62]. Зазначається, що особи з HBsAg [63] та вірусним гепатитом С мають підвищений ризик утворення GS. Порушення функції метаболізму печінки та ураження жовчних проток згадуються серед можливих причин [57]. При первинному біліарному цирозі камені в жовчних протоках (частіше пігментні) зустрічаються у 39% пацієнтів. Частота GD збільшується при жировому гепатозі [64]. У хворих на цукровий діабет підвищений ризик розвитку ГР, що пов’язано з гіперхолестеринемією, що спостерігається при цьому захворюванні [31,65]. Імунна резистентність, пов'язана з поліморфізмом генів, що кодують рецептори в адипоцитах: рецептор ретиноїду Х та активований проліфераторами пероксисоми рецептор сприяє виникненню жовчнокам'яної хвороби, як це показують дані китайських дослідників [66].

Ліки: Естрогени, преднізолон, циклоспорин, азатіоприн, сандостатин [67], клофібрат, нікотинова кислота та ряд інших довготривалих препаратів збільшують ризик розвитку ГР [68,69]. Пероральні контрацептиви збільшують частоту ГД у молодих жінок, особливо в ранній період використання ними оральних контрацептивів [70]. Шістдесят вісім точок вісім відсотків хворих на ВКВ, які перебувають на терапії кортикостероїдами, мали жовчнокам'яну хворобу [71]. Дані, представлені в цих статтях, свідчать про те, що кортикостероїди та оральні контрацептиви, що містять гормони, пов’язані зі стероїдними гормонами, можуть розглядатися як зразкова система розвитку жовчнокам’яної хвороби у людини.

Добре відомо, що тривала кортикостероїдна терапія спричиняє дисліпопротеїнемію, яка характеризується підвищеним вмістом загального холестерину в плазмі, тригліцеридів та ліпопротеїдів низької щільності. Основним катаболічним шляхом холестерину є його перетворення в жовчні кислоти із залученням цитохрому Р450 та подальшим виведенням жовчі з організму. Підвищений рівень загального холестерину може змінити співвідношення жовчних кислот/холестерин і призвести до утворення ГС у пацієнтів із СЧВ або у пацієнтів, які використовують оральні контрацептиви.

Цитостатична терапія під час трансплантації органів збільшує ризик розвитку жовчнокам’яної хвороби. Утворення каменів відзначається у 13% -60% пацієнтів з акромегалією, які приймають октреотид (сандостатин), і стає особливо високим, коли його припиняють [67,72]. Цефтріаксон часто спричиняє тимчасові жовчні опади, і його ймовірність зростає, якщо дитині перевищило 12 місяців, доза перевищила 2 г/день або тривалість перевищувала п’ять днів. Цефтріаксон, цефалоспорин третього покоління, широко використовується для лікування інфекції в дитинстві. В основному він виводиться із сечею, але приблизно 40% даної дози неметаболізується та виділяється у жовч [73]. Ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби зростає при конститутивному ожирінні та у випадку тривалої високої дози інсулінотерапії та інсулінорезистентності [74]. Камені в жовчному міхурі, здається, є маркером стійкості до інсуліну, навіть у чоловіків, які не страждають на цукровий діабет, не страждають на глухість [75].

Довготривала терапія кожним із цих засобів посилює виведення холестерину в жовч і призводить до його перенасичення холестерином шляхом конкурентного інгібування синтезу жовчних кислот із холестерину на цитохромі Р450 [71] (рис.