Обструктивне апное сну

Софі Д. Вест

1 Регіональна служба сну Ньюкасла, Ньюкасл-апон-Тайн, лікарні NHS Trust, Ньюкасл, Великобританія

Кріс Тернбулл

2 Оксфордський центр респіраторної медицини, лікарні Оксфордського університету, Оксфорд, Великобританія

3 Центр біомедичних досліджень НІПЛ, Оксфорд, Оксфордський університет, кампус Черчілля, Оксфорд, Великобританія

Анотація

Що таке обструктивне апное сну?

Обструктивне апное сну (ОПА) - це стан, що характеризується епізодичним звуженням верхніх дихальних шляхів під час сну. Під час сну активність м’язів-розширювачів верхніх дихальних шляхів зменшується залежно від стадії сну [1]. Це призводить до звуження верхніх дихальних шляхів, гучного хропіння та зменшення потоку повітря. Зменшення потоку повітря може бути частковим (гіпопное) або повним (апное). Загальна кількість апное та гіпопное на годину сну використовується для опису тяжкості ОСА: індекс гіпопное апное (AHI). Тяжкість OSA визначається довільно на основі порогових значень: жодна OSA не є AHI 30/год [2]. Золотим стандартом для оцінки OSA є полісомнографія або багатоканальна респіраторна поліграфія ("дослідження сну"), хоча анкети для оцінки ризику OSA використовуються як в клінічних умовах для скринінгу OSA, так і для оцінки поширеності OSA у досліджуваних популяціях.

OSA є загальним, хоча точні оцінки його поширеності залежать від тяжкості OSA, наявності/відсутності симптомів та точної популяції, що вивчається [3, 4]. У 1993 р. Янг та ін. Опублікували дослідження на базі громади, де вивчали популяцію 625 осіб у віці від 30 до 60 років, збагачену для тих, хто має звичний хропіння [3]. AHI ≥5/год був виявлений у 9% жінок та 24% чоловіків. OSA синдром або OSAS, описує наявність OSA в дослідженні сну плюс денну сонливість. Коли OSA визначали як комбінацію AHI ≥ 5/год плюс надмірна денна сонливість, передбачувана поширеність становила 2% жінок та 4% чоловіків. Більш недавнє дослідження підрахувало, що приблизно половина чоловіків середнього віку та чверть жінок середнього віку мають помірне та важке порушення сну під час дослідження сну, але оцінки OSAS були значно нижчими [4].

Найвідомішим денним наслідком OSA є денна сонливість [5]. OSAS також спричиняє погіршення якості життя [6], збільшує дорожньо-транспортні пригоди [7, 8], і пов’язане зі значним медичним обслуговуванням та економічним тягарем [9].

Як лікується OSAS?

Постійний позитивний тиск у дихальних шляхах (CPAP) є стандартним методом лікування OSAS. CPAP доставляється через портативну приліжкову машину, підключену до щільно прилягаючої маски для обличчя (рис. 1). CPAP працює як пневматична шина, утримуючи верхні дихальні шляхи відкритими під час сну. CPAP є ефективною терапією для поліпшення симптомів пацієнта при OSAS [5, 10]. CPAP також суттєво покращує показники якості життя [6]. Дослідження показують поліпшення сонливості та якості життя навіть у тих, хто має мінімально симптоматичну або легку ОСАС [11].

Інструмент скринінгу для оцінки стану пацієнта на ОСА, взятого з обструктивного апное сну - Посібник для лікарів загальної практики, British Lung Foundation 2012

Інші варіанти лікування включають втрату ваги, зниження алкоголю та заспокійливих препаратів та пристосування для просування нижньої щелепи (MAD). Втрата ваги є ефективним засобом лікування ВСА [12]. Як дієтична втрата ваги [13], так і баріатрична хірургія [14], ефективні для зменшення тяжкості ВСА, хоча баріатрична хірургія призводить до більшого зниження як ваги, так і тяжкості ОСА. MAD зменшує тяжкість OSA та покращує симптоми у пацієнтів з легким та середнім OSA [5].

OSA асоціюється із збільшенням серцево-судинних захворювань [15, 16]. У неконтрольованих дослідженнях у пацієнтів з важкою формою ОЗА, які приймали CPAP, спостерігалося зниження серцево-судинних подій порівняно з тими, хто не застосовував лікування, та подібних рівнів серцево-судинних захворювань як контрольних груп. Однак рандомізовані контрольні дослідження не показали подібних покращень серцево-судинних захворювань при лікуванні CPAP [17, 18].

Як OSA може вплинути на око?

OSA має кілька гострих фізіологічних ефектів. Припинення потоку повітря під час апное призводить до періодичної гіпоксії, посилення дихальних зусиль з великими коливаннями внутрішньогрудного тиску, збудження від сну, фрагментації сну та активації симпатичної системи, що призводить до стрибків артеріального тиску та серцевих скорочень. У свою чергу, це призводить до підвищеного денного артеріального тиску, дисфункції ендотелію та потенційно окисного стресу [19]. Усі ці механізми можуть потенційно сприяти пошкодженню судин сітківки та захворюванням очей (рис. 2).

Фотографія, на якій показано безперервну позитивну терапію позитивним тиском у дихальних шляхах (CPAP) з машиною, зволожувачем, трубкою та маскою для обличчя (отримана згода)

Гіпертонія, ОСА та захворювання очей

OSA асоціюється з підвищенням артеріального тиску [20] та збільшенням діагнозу гіпертонії [21, 22]. Лікування OSA CPAP призводить до незначного поліпшення систолічного та діастолічного артеріального тиску приблизно на 2–3 мм рт. Ст. [23, 24]. Поліпшення артеріального тиску за допомогою CPAP збільшується у осіб з резистентною гіпертензією [24].

Гіпертонія є фактором ризику для численних захворювань очей, включаючи ті, які безпосередньо пов'язані з гіпертонією, такі як гіпертонічна ретинопатія, хоріодопатія та оптична нейропатія [25] та інші непрямо пов'язані захворювання. Гіпертонія була визначена фактором ризику діабетичної ретинопатії (DR) [26], а більш жорсткий контроль артеріального тиску зменшив прогресування ретинопатії та зменшив погіршення гостроти зору в дослідженні UKPDS [27].

Також були виявлені зв'язки між гіпертонією та віковою дегенерацією жовтої плями (ВМД). Незрозуміло, чи є гіпертонія причинною при ВМД, можливо, зниженням хориоидального кровотоку, чи гіпертонія та ВМД просто поділяють загальні патологічні шляхи, такі як окислювальний стрес та дисфункція ендотелію [28].

Роль артеріального тиску при глаукомі складна. Гіпертонія може бути захисною у молодих дорослих, де вона може збільшити очний перфузійний тиск, а також може бути шкідливою, коли гіпертонічні зміни більш встановлені. При встановленій гіпертонічній ретинопатії збільшення жорсткості артерій може призвести до періодів зниження очного перфузійного тиску. Крім того, гіпотонія або надмірне падіння артеріального тиску за ніч може призвести до низького очного перфузійного тиску, що збільшує ризик глаукоми [29].

Періодична гіпоксія, окислювальний стрес та запалення

Періодична гіпоксія є одним з основних фізіологічних наслідків ОСА. Ймовірно, це сприятиме підвищенню симпатичної активності, а отже, потенційно підвищеному артеріальному тиску [30]. Окислювальний стрес виникає внаслідок дисбалансу між утворенням активних форм кисню та антиоксидантними механізмами. Періодична гіпоксія потенційно призводить до окисного стресу, зменшуючи антиоксидантні механізми в періоди гіпоксії та збільшуючи вироблення активних форм кисню в періоди реоксигенації; називається ішемічно-реперфузійною травмою [31].

Гіпоксія, окислювальний стрес та запалення були запропоновані як центральні механізми розвитку ДР [32], ВМД [33] та глаукоми [34].

Окислювальний стрес було продемонстровано у тварин, які зазнали періодичної гіпоксії [35-37]. Однак оксидативний стрес не був постійно виявлений в OSA. Традиційні біомаркери крові та сечі окисного стресу, схоже, не змінюються в OSA [38-40], але нова техніка аналізу дихання виявила сімейство молекул, які пов’язані з окислювальним стресом у пацієнтів з OSA під час короткого виведення їх нормальне лікування CPAP [41]. Оксидативний стрес, ймовірно, є специфічним для тканини [42], і окислювальний стрес може виникати в місцях кінцевих органів, таких як сітківка, без змін у біомаркерах сечі або крові. Сітківка може бути особливо сприйнятливою до окисного стресу через такі фактори ризику, як висока напруга кисню та вплив світла [34]. Однак складно визначити відносну важливість оксидативного стресу як при захворюваннях очей, так і при ОСА, оскільки сучасні підходи спираються на біомаркери крові та сечі, які, схоже, не відображають тканинний специфічний окислювальний стрес.

Порушення функції ендотелію та судинні реакції

Ендотеліальна функція стосується ролі ендотелію у зондуванні та регулюванні кровотоку. Опосередкована потоком дилатація плечової артерії є неінвазивним методом, який зазвичай використовується для оцінки функції ендотелію [43]. Ендотеліальна дисфункція зустрічається як при гіпертонії [44], так і у пацієнтів з атеросклерозом коронарних артерій [45]. Вважається, що це рання стадія розвитку серцево-судинних захворювань. Вважається, що дисфункція ендотелію також відіграє роль при ДР.

Динамічний аналіз судин сітківки (RVA) забезпечує механізм, за допомогою якого можна оцінити судини сітківки. RVA дозволяє оцінити динамічні оцінки калібру артеріол та венуол сітківки. Крім того, калібрування судин сітківки можна оцінити у відповідь на такі виклики, як “мерехтливе” світло, яке збільшує кровотік або на підвищення артеріального тиску під час ізометричних вправ. Калібр артеріол та венуол сітківки збільшується у здорових людей під час дії "мерехтливого" світла [46]. Ця реакція, ймовірно, представлятиме функцію ендотелію в мікросудинному руслі, оскільки вона частково блокується інгібуванням оксиду азоту [47]. Реакції "мерехтіння" пов'язані з реакціями дилатації, опосередкованими потоком [48], які є найпоширенішим способом оцінки ендотеліальної функції.

Функція ендотелію порушена у пацієнтів із ДР [49, 50] та у хворих на ІХС [51]. Показано, що OSA викликає дисфункцію ендотелію в плечовій артерії [52, 53], і подібні зміни у відповіді судин сітківки можуть пояснити зв’язок між OSA та прискореною АД при OSA.

Інші судинні реакції порушуються при ДР при парадоксальному збільшенні діаметра судин сітківки під час ізометричних вправ [54]. Ізометричні вправи підвищують центральний артеріальний тиск і, як правило, очікується зменшення розміру судин сітківки при авторегуляції. OSA асоціюється з періодичним збудженням протягом ночі, і це збудження пов’язане із симпатичною активністю та великими стрибками артеріального тиску [55]. У пацієнтів з OSA та діабетом втрата ауторегуляції в судинці сітківки може потенційно зробити око вразливим до великих стрибків артеріального тиску, які відбуваються протягом ночі при OSA.

OSA, діабет 2 типу та діабетична ретинопатія

Потенційні механізми, за допомогою яких обструктивне апное сну спричиняє пошкодження судин сітківки та захворювання очей

Діабетична ретинопатія (ДР)

Було встановлено, що 10% людей із СД2 мають дані про ДР при діагностиці [61]. Британський національний інститут досконалості здоров’я та догляду (NICE) рекомендує направлення на скринінг на ретинопатію протягом 3 місяців з моменту встановлення діагнозу, а потім щороку [62].

OSA часто зустрічається у людей з ДР. У 80 людей з відомим діабетичним клінічно значущим набряком жовтої плями (CSME), який відвідував очну лікарню Великобританії, у 54% було виявлено середньотяжкий та важкий показник OSA на скринінговому дослідженні сну, що перевищував очікуваний з відповідних даних контролю [63]. Хворі на OSA не були сонливішими, але вони були старшими та ожирілими. Не було виявлено значущої залежності між ступенем товщини жовтої плями та тяжкістю OSA. В іншому дослідженні, проведеному у Великобританії, 718 людям з діабетичним макулярним набряком, відомим очним лікарням, було запропоновано пройти скринінг на ОСА за допомогою поштового дослідження сну. З 606, які завершили дослідження сну, 75% мали свідчення OSA, 34% з яких мали серйозний OSA [64]. Ці дослідження дозволяють припустити, що поширеність OSA подвоюється у людей з офтальмологічними ускладненнями від T2DM порівняно з тими, що мають лише T2DM. Клініцисти, які спостерігають цих пацієнтів, повинні розглядати OSA та, якщо це вказано, направляти на дослідження сну.

Хоча кілька досліджень показали, що АД гірший у тих пацієнтів із супутньою ОСА, інші не показали, що це так. Імовірною гіпотезою є те, що періодична гіпоксія та стрибки артеріального тиску OSA пошкоджують сітківку ока. Використовуючи ту саму когорту чоловіків із T2DM, які проводили дослідження сну у своєму попередньому дослідженні поширеності, West et al. переглянули найновіші національні знімки сітківки ока у 118 чоловіків [65]. У цій когорті 24% мали середній або важкий рівень ВСА при дослідженні сну. Показники ретинопатії та макулопатії були значно гіршими в групі OSA, р 2 та більший розмір шиї, дві групи не суттєво відрізнялись за віком, тривалістю діабету, лікуванням діабету або HbA1c, історією куріння або пропорцією з відомою гіпертонією. Багаторазовий регресійний аналіз показав, що лише OSA та HbA1c є важливими незалежними предикторами ретинопатії (R 2 = 0,19, p = 2 = 0,04, p = 0,03 відповідно). OSA був єдиним значущим незалежним предиктором макулопатії (R 2 = 0,3, p 2 = 0,21, p = 0,004).

У меншому проспективному дослідженні 31 чоловік з Т2ДМ, який відвідував лікарню для лікування ожиріння, проходив дослідження сну, дослідницькі аналізи крові та огляд національних скринінгових фотографій для отримання оцінки ретинопатії та макулопатії [66]. Оцінка ретинопатії була значно гіршою у групі OSA (n = 17, p = 0,04), але не оцінка макулопатії. Частка пацієнтів з проліферативною АД була значно вищою в групі OSA (p = 0,01). Багаторазова поступова регресія з коригуванням для нових біомаркерів показала, що лише OSA є важливим незалежним предиктором загального балу ретинопатії.

Лісова ділянка об’єднаної оцінки ефектів мінімального насичення киснем на діабетичну ретинопатію з використанням моделі випадкових ефектів; з мета-аналізу Леонга та співавт. [72]

Є багато даних, що досліджують асоціації між OSA та DR; дослідження були проведені по всьому світу в різних групах людей, хворих на СД2 - хтось набирався з діабетичних клінік, хтось із пацієнтів, хтось із очних лікарень. Дослідження відрізняються між перспективними обсерваційними дослідженнями та ретроспективними когортами. Деякі пацієнти були відібрані, оскільки вони мали добре контрольований діабет, тоді як більшість не брали до уваги HbA1c для вербування. Всі вони використовували дослідження сну для діагностики OSA, що додає їм сили. Хоча деякі дослідження дійсно показують, що АД є більш значущим за наявності OSA, інші ні, і відмінності в тому, як проводились дослідження та популяції, в якій вони проводились, можуть враховувати ці зміни. Єдине дослідження для оцінки поздовжнього впливу OSA протягом багатьох місяців до років свідчило про те, що OSA був незалежним предиктором прогресування до пре- та проліферативної АД [69]. Хоча ми не до кінця розуміємо механізми потенційно гіршого розвитку ДР у людей з ОСА, вони, швидше за все, відображають періодичну гіпоксію, окислювальний стрес, стрибки катехоламінів, підвищення артеріального тиску та дисфункцію ендотелію.

CPAP та діабетична ретинопатія

В оглядовій статті від 2005 року Сінклер та його колеги прокоментували, що для контролю ДР необхідне негайне виявлення, а також лікування "загальних системних супутніх захворювань, таких як гіпертонія, гіперліпідемія, анемія, обструктивне апное сну та куріння - і все це мають тенденцію пришвидшувати свій курс та посилювати його тяжкість »[73]. У своїх нещодавніх систематичних оглядах та мета-аналізі Leong et al. також дійшов висновку, що вплив CPAP на ДР та діабетичний макулярний набряк потребує оцінки шляхом рандомізованих контрольованих досліджень [72].