Новий маркер агресії пухлини при нейрофіброматозі 1 типу

Нові молекулярні уявлення можуть означати точніші прогнози та кращий вибір методів лікування

Дослідники з онкологічного центру Джонса Хопкінса Кіммела повідомляють, що під час вивчення зразків пухлин у людей з рідкісним генетичним синдромом нейрофіброматоз типу 1 (NF1) виявлені нові молекулярні підказки про те, які пухлини найімовірніше агресивні у тих, хто страждає NF1. На думку дослідників, підказки можуть сприяти пошуку більш індивідуальних та відповідних методів лікування, які б позбавили пацієнтів впливу таких процедур, які навряд чи спрацюють.

новий

"Деякі пухлини NF1 важко класифікувати як доброякісні або злоякісні", - говорить керівник дослідження Фаусто Родрігес, доктор медицини, доцент кафедри патології, онкології та офтальмології Медичної школи університету Джона Хопкінса та член онкологічного центру Джонса Хопкінса Кіммеля. "Наявність іншого молекулярного маркера для оцінки допоможе нам робити кращі прогнози щодо результатів лікування".

Короткий зміст дослідження було опубліковано в Інтернеті в журналі Acta Neuropathologica Communications 28 серпня.

NF1 викликаний мутаціями гена NF1. Хоча загалом рідкісний, зустрічається приблизно у кожного з 3000 людей, він є одним з найпоширеніших так званих генетичних синдромів. Приблизно половина всіх випадків передається у спадок.

Люди з NF1 схильні до розвитку численних пухлин у мозку та по периферичних нервах у всьому тілі, безпосередньо під шкірою, а також схильні до утворення рідкісних пухлин шлунково-кишкового тракту, надниркових залоз та інших м’яких тканин. Загальна кількість пухлин на одного пацієнта сильно коливається - від кількох до сотень протягом усього життя. Хоча більшість з них є повільно зростаючими (низькосортними) та доброякісними, деякі доброякісні пухлини периферичних нервів (нейрофіброми) переростають у так звані злоякісні пухлини оболонки периферичних нервів (MPNST), які часто метастазують, є складними для лікування та є основною причиною смерть у пацієнтів з NF1.

З часом Родрігес заявив, що помітив, що у багатьох високоякісних, агресивних пухлинах NF1, яких він досліджував, бракує білка ATRX - втрати, пов'язаної зі специфічним для раку біологічним процесом під назвою ALT, скороченим для альтернативного подовження теломер. Співдослідник Крістофер Хіфі, доктор філософії, експерт з АЛТ і доцент кафедри патології та онкології Джонса Хопкінса, пояснює, що в кінці кожної хромосоми в ядрі клітини послідовність з шести "букв" ДНК повторюється до 2000 разів, щоб утворити так звані теломери. "Теломери схожі на пластикові ковпачки на кінцях шнурків", - говорить він. "Вони захищають хромосоми від зношування або перемішування".

Перш ніж клітина ділиться, вона повинна дублювати свої хромосоми разом з їх теломерами, але самі кінчики теломер не можуть бути відтворені. Отже, кілька десятків літер ДНК втрачаються кожного разу, коли клітина ділиться, що робить довжину теломер незалежною від віку клітини, каже Хефі.

Оскільки ракові клітини діляться частіше, ніж більшість здорових клітин, їх теломери скорочуються швидше, ставлячи клітину під загрозу хромосомної нестабільності, загибелі клітин та "геномної катастрофи", говорить Хефі. Для боротьби з цим більшість ракових клітин включає спеціальний фермент, який називається теломераза, щоб підтримувати довжину своїх теломер. (Керол Грейдер, доктор філософії, професор Даніель Натанс і директор з молекулярної біології та генетики Джонса Хопкінса, виграла Нобелівську премію з фізіології та медицини у 2009 році за відкриття теломерази.)

"Однак підгрупа раку не активує теломеразу, а замість цього використовує механізм ALT", - говорить Хефі. АЛТ використовує гомологічну рекомбінацію, тип обміну генетичним матеріалом, щоб подовжити теломери, але як саме це відбувається, залишається дослідженим.

Для оцінки важливості ALT у пухлинах NF1 Родрігес, Хіфі та його колеги використовували флуоресцентні зонди, які висвітлювали теломери, для дослідження 426 зразків пухлини від 256 пацієнтів з NF1.

Загалом АЛТ було виявлено у 23 гліомах, асоційованих з NF1 (32,9%). З ALT-позитивних пухлин 14 (60%) були високоякісними або агресивними пухлинами, тоді як лише 9 із 47 гліом низького ступеня (19%) мали ALT-позитив.

Серед 99 зразків MPNST 93 розвинулись у пацієнтів, які, як відомо, мають NF1. АЛТ був присутній у 15 із 148 (17%) пацієнтів, але АЛТ майже повністю відсутній у 77 досліджених нейрофібромах та у всіх інших рідкісних пухлинах (46), за винятком двох випадків, які були злоякісними.

"Дані показують, що АЛТ зазвичай - хоча і не завжди - асоціюється з більш агресивними пухлинами у пацієнтів з NF1", - говорить Родрігес. "Це також частіше трапляється в гліомах, ніж MPNST".

Використовуючи той самий аналіз, команда також оцінила клітини пухлин, які були ALT-негативними. Вони оцінювали загальну довжину теломер і порівнювали їх із довжиною в неракових клітинах у тій самій пробі, а потім оцінювали як коротку, нормальну або довгу.

В 183 оцінених ALT-негативних нейрофібромах всі довжини теломер вважалися нормальними. Навпаки, нормальні теломери були виявлені лише у 57% та 50% відповідно з 30 ALT-негативних гліом та 30 ALT-негативних MPNST. Хоча змінена довжина теломер була поширеною, аномальні теломери, як правило, були занадто довгими в гліомах (40%) і занадто короткими в MPNST (47%).

Родрігес каже, що ці відмінності можуть бути використані клінічно для прогнозування агресивності пухлини, але він застерег, що відмінності також можуть бути наслідком різниці у віці пацієнта, того факту, що стандартна довжина теломер відрізняється у різних типів клітин, терміни активації теломерази або щось інше. Потрібні більші дослідження, додає він, щоб виключити ці, можливо, незрозумілі фактори.

Нарешті, дослідники проаналізували кореляцію між змінами теломер та виживанням пацієнтів. Пацієнти з гліомами виживали довше, якщо вони мали АЛТ-негативне значення, навіть при пристосуванні до віку та ступеня - двох важливих факторів, що впливають на результат пухлин головного мозку. Для пацієнтів з MPNST не було статистично значущої різниці між тими, хто був ALT-позитивним чи негативним. Однак серед усієї групи MPNST дослідники виявили, що короткі теломери, як видається, забезпечують значну перевагу виживання, знахідку, яку вони назвали "неінтуїтивною", і яка залишається незрозумілою.

"Хоча аналіз АЛТ ще не є клінічним випробуванням, сурогатні маркери, такі як втрата ATRX, можуть бути корисними у пацієнтів з NF1 як прогностичний показник більш агресивних пухлин і гіршого виживання", - говорить Родрігес.