Налтрексон SR/Бупропіон SR (Contrave)

ВСТУП

Ожиріння - це епідемія з сильним впливом в США1, на яку постраждали понад 72 мільйони дорослих. 1 Поширеність цієї хвороби швидко зростає; у 2009 р. майже 2,4 млн. дорослих більше вважалися ожирінням, ніж у 2007 р. 1 Ожиріння у дорослих визначається як таке, що має індекс маси тіла (ІМТ) 30 кг/м 2 або вище. 2 У 2008 році 34% дорослих американців вважалися ожирінням. 3

Ожиріння збільшує ризик серйозних захворювань, таких як ішемічна хвороба серця, діабет 2 типу, метаболічний синдром, інсульт та деякі види раку. За оцінками, 300 000 смертей на рік можуть бути пов’язані з ожирінням. Особи, які вважаються ожирінням, мають від 50% до 100% підвищений ризик передчасної смерті з усіх причин у порівнянні з особами зі здоровою вагою. 3 Смертність від усіх причин, як правило, найнижча з ІМТ від 20,0 до 24,9 кг/м 2. 4

Збільшення ваги, що призводить до ожиріння, відбувається, коли споживання їжі людиною перевищує витрачену енергію. Гени, метаболізм, культурне походження та соціально-економічний статус можуть сприяти набору ваги; поведінка та середовище також відіграють велику роль. Два останні фактори дають найбільші можливості для профілактики та лікування. 2

Хоча зміни дієти та способу життя слід завжди заохочувати, багатьом людям важко вносити ці зміни, і вони не можуть підтримувати втрату ваги лише за допомогою цих інструментів. Фармакологічне лікування може бути корисним для регулювання споживання їжі та маси тіла у цих осіб. Для тривалого лікування ожиріння вивчають комбінований препарат нальтрексону із затримкою вивільнення (SR) та бупропіону SR (Contrave, Orexigen Therapeutics). Цей продукт працює, стимулюючи та гальмуючи різні шляхи центральної нервової системи (ЦНС), що призводить до зменшення ваги та підтримки втрати ваги.

ХІМІЧНІ ТА ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Налтрексон, чистий опіоїдний антагоніст, є синтетичним родичем оксиморфону та налоксону. Біла кристалічна сполука, вона розчиняється у воді. 5

Бупропіон, антидепресант класу амінокетонів, є інгібітором зворотного захоплення дофаміну. За своєю структурою він дуже нагадує діетилпропіон, анорексиант і симпатоміметичний засіб. Бупропіон - це біла кристалічна сполука, яка добре розчиняється у воді. Це пов’язано з фенілетиламінами, які відомі своїм стимулюючим ефектом. 5

МЕХАНІЗМ ДІЇ

Механізм, за допомогою якого комбінація налтрексону SR/бупропіону SR викликає втрату ваги, не зовсім зрозумілий. Дослідження шляхів ЦНС, які регулюють споживання їжі та масу тіла, виявили гіпоталамічну систему меланокортину та мезолімбічну систему винагороди. Ці системи є ціллю цієї комбінації. 6

Нейрони, що продукують проопіомеланокор олова (POMC), у гіпоталамусі вивільняють α – меланоцитостимулюючий гормон (MSH) та β-ендорфін. α – MSH опосередковує аноректичний ефект POMC, тоді як β-ендорфін відповідає за автоінгібуючий зворотний зв’язок, який інактивує аноректичний ефект. 7 - 9 Бупропіон може бути використаний для стимуляції нейронів POMC, тоді як налтрексон може бути використаний для блокування аутоінгібуючого зворотного зв'язку, який пов'язаний із зниженням зниження ваги. 7, 8 Припускається, що механізм дії комбінації може також регулювати мезолімбічні шляхи винагороди, що може призвести до подальшого зниження ваги шляхом модуляції значень винагороди та поведінки, орієнтованої на цілі. 6, 8

ФАРМАКОКІНЕТИКА

Поглинання та розподіл 5

Налтрексон швидко та майже повністю всмоктується після прийому всередину. Приблизно 96% дози всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Пікові рівні в плазмі (Cmax) налтрексону, а також рівня активного метаболіту 6-β-налтрексолу спостерігаються протягом однієї години після перорального прийому. Зв’язування з білками налтрексону становить лише 21%.

Бупропіон швидко всмоктується після прийому всередину. Час до Cmax становить приблизно п’ять годин. Введення з їжею не впливає на концентрацію Cmax або концентрацію бупропіону під кривою (AUC). Бупропіон на 84% зв’язується з білками.

Метаболізм та елімінація 5

Налтрексон зазнає значного метаболізму першого проходження, а пероральна біодоступність становить від 5% до 40%. Цей препарат метаболізується шляхом перетворення дегідрогенази, що не опосередковується цитохромом, у 6-β-налтрексол, активний метаболіт та два інші незначні метаболіти, 2-гідрокси-3-метокси-6-β-налтрексол та 2-гідрокси-3- метилналтрексон. Хоча вихідний препарат та його метаболіти виводяться переважно нирками, фекальний шлях вважається незначним шляхом виведення. Середній період напіввиведення налтрексону становить чотири години, а середній період напіввиведення 6-β-налтрексолу - 13 годин.

Бупропіон зазнає значного печінкового метаболізму через цитохром Р450 (CYP) 2B6 до гідроксибупропіону, а також не-опосередкований метаболізмом метаболізму метаболізм до еритрогідробупропіону та треогідробупропіону. Всі три метаболіти є активними, але їх активність становить лише від 20 до 50% настільки ж сильною, як і бупропіон. Препарат виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ЛІКАРСТВА

Згідно з двома опублікованими клінічними випробуваннями, 6, 7 найбільш часто повідомляваних побічних явищ (НЕ) для налтрексону SR/бупропіону SR мали шлунково-кишковий характер. Нудота була зареєстрована у 27% - 34% учасників, із збільшенням захворюваності, пов'язаною з більшим дозуванням компоненту налтрексону. Повідомлялося про головний біль частіше в групах лікування (від 14% до 24% учасників), ніж у групах плацебо.

В обох клінічних випробуваннях частота запорів (15% -24%), запаморочення (7% -14%) та сухості в роті (8%) була вищою у досліджуваного препарату, ніж у плацебо. В одному з випробувань повідомлялося про тимчасове підвищення систолічного артеріального тиску (АТ) приблизно на 1,5 мм рт. Однак наприкінці обох досліджень спостерігалося середнє зниження систолічного АТ порівняно з вихідним рівнем.

НАРКОТИЧНІ ВЗАЄМОДІЇ 5

Немає відомих значущих взаємодій лікарських засобів із залученням налтрексону. Існує можливість взаємодії лікарських засобів з бупропіоном через його широкий метаболізм, особливо з агентами, які метаболізуються ізоферментом CYP 2B6. Бупропіон не метаболізується CYP 2D6, проте існує можливість взаємодії лікарських засобів, коли його вводять з ліками, які метаболізуються цим ізоферментом.

КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

Грінвей та ін. 6 та Wadden et al. 7

Було проведено два 56-тижневі багатоцентрові рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження налтрексону SR/бупропіону SR. Випробування Greenway фази 3 було розроблено для дослідження втрати ваги у дорослих із надмірною вагою та ожирінням. Випробування Ваддена було розроблено для вивчення ефективності та безпеки налтрексону SR/бупропіону SR як доповнення до інтенсивної модифікації поведінки при лікуванні ожиріння. Щоб мати право брати участь у будь-якому дослідженні, пацієнти повинні були відповідати наступним критеріям:

Вони мали бути у віці від 18 до 65 років.

Вони мали мати ІМТ від 30 до 45 кг/м 2 та неускладнене ожиріння, або ІМТ від 27 до 45 кг/м 2 та контрольовану гіпертензію або дисліпідемію, або і те, і інше.

Жінки дітородного віку повинні були використовувати ефективні засоби контрацепції.

Пацієнти були виключені з цих досліджень, якщо:

їх ожиріння було відомим ендокринним походженням (тобто діабет типу 1 або типу 2).

вони мали цереброваскулярні, серцево-судинні, печінкові або ниркові захворювання.

вони перенесли попередню операцію або втручання в апарат для ожиріння.

вони втратили або набрали більше 4 кг за три місяці до рандомізації у дослідженні.

у них в анамнезі були напади, серйозні психічні захворювання або зловживання наркотиками чи алкоголем протягом попередніх 12 місяців.

бупропіон або налтрексон були призначені протягом попередніх 12 місяців.

вони були вагітними або годували груддю.

У дослідженні Greenway із 1742 пацієнтів, які були зараховані та пройшли лікування, 870 пройшли 56 тижнів лікування. У співвідношенні 1: 1: 1 учасники отримували налтрексон SR 32 мг/бупропіон SR 360 мг (n = 583), налтрексон SR 16 мг/бупропіон SR 360 mg (n = 578) або відповідне плацебо (n = 581). Всім учасникам також було призначено м’яку гіпокалорійну дієту та програму вправ.

У дослідженні Wadden брали участь 793 учасники, яким було випадковим чином призначено у співвідношенні 1: 3 отримувати або плацебо, або налтрексон SR 32 мг/день плюс бупропіон SR 360 мг/день. Учасникам обох груп була призначена інтенсивна програма модифікації поведінки. Вихідні демографічні показники були однаковими у всіх групах.

Первинними кінцевими показниками ефективності були відсоток зміни маси тіла та частка пацієнтів, які досягли зменшення ваги на 5% або більше від вихідного рівня на 56-му тижні. Чисельні результати вимірювань первинних результатів наведені в таблиці 1 .

ТАБЛИЦЯ 1

Первинні та вторинні результати для учасників, які завершили 56 тижнів контравертерапії у двох випробуваннях

Грінвей та ін. *Вадден та ін. †Плацебо (n = 290)NBSR 16 мг (n = 284)NBSR 32 мг (n = 296)Плацебо (n = 106)NBSR 32 мг (n = 301)

Зміна маси тіла (%)	–1,8%	–6,7%	–8,1%	–7,3%	–11,5%
Зміна маси тіла (кг)	–1,9	–6,5	–8,0
Учасники із втратою ваги 5% і більше	67 (23%)	155 (55%)	183 (62%)	60,4%	80,4%
Учасники із втратою ваги 10% і більше	31 (11%)	85 (30%)	102 (34%)	30,2%	55,2%
Учасники із втратою ваги 15% і більше	9 (3%)	40 (14%)	51 (17%)	17,9%	39,5%

NBSR = комбінація налтрексон SR/бупропіон SR.

Доза налтрексону SR зазначена в таблиці (16 та 32 мг). Доза бупропіону SR встановлена на рівні 360 мг/добу.

ТАБЛИЦЯ 2

Побічні події, про які часто повідомлялося, у двох випробуваннях Contrave

Грінвей та ін. *Вадден та ін.Плацебо (n = 569)NBSR 16 мг (n = 569)NBSR 32 мг (n = 573)Плацебо (n = 200)NBSR 32 мг (n = 584)Значення P

Нудота

30 (5,3%)

155 (27,2%)

171 (29,8%)

21 (10,5%)

199 (34,1%)

* Для всіх порівнянь, P 10, 11

Contrave є останнім із низки запропонованих препаратів для схуднення, які були відхилені FDA. У жовтні 2010 року FDA відхилила NDA для лоркасерину (APD-356, Lorqess, Arena), заявивши, що проблеми безпеки перевищують "граничну" ефективність препарату при зниженні ваги через можливий зв'язок між препаратом і пухлинами у щурів. 12 У тому ж місяці FDA також відхилила NDA для комбінації топірамат/фентермін (Qnexa, Vivus) та змусила вивести сибутрамін (Meridia, Abbott) з ринку через 13 років через підвищений ризик серцевих нападів та інсультів . 12, 13 FDA запропонувала оцінити потенціал Qnexa для спричинення вроджених вад та серцевих проблем. 13

FDA не затвердила жодного нового рецепта для перорального прийому препаратів для схуднення з часу прийому орлістату (Xenical, Roche/Genentech) у 1999 році. Орлістат залишається єдиним препаратом, дозволеним для тривалого використання у контролі ваги. Alli (GlaxoSmithKline) є схваленою FDA формою орлістату без рецепта. Дослідження з Канади попереджає про можливий зв’язок між орлістатом та захворюваннями нирок. 14 Однак ця інформація ще не встановлена, оскільки це було лише спостережне дослідження. Доцільним буде періодичний контроль функції нирок у пацієнтів, які приймають орлістат.

У 1997 році комбінація дієтичних препаратів фенфлурамін – фентермін (Fen-Phen) була випущена з ринку через повідомлення про пошкодження клапанів серця. Це призвело до дорогого юридичного врегулювання. З тих пір фармацевтичні компанії уникають розробки препаратів для схуднення. 10 Нещодавня низка відмов від FDA може призвести до подальших вагань з боку тих небагатьох фармацевтичних компаній, які все ще намагаються досягти успіху на ринку схуднення. Зі зростанням епідемії ожиріння ця затримка справді невдала.

ВИСНОВОК

Ефекти налтрексону SR/бупропіону SR (Contrave) можуть бути корисними при довгостроковому лікуванні ожиріння дорослих, проте необхідне подальше дослідження профілю безпеки препарату, перш ніж FDA може надати схвалення. Дослідження показали переваги більшого зниження ваги у порівнянні зі зміною дієти або лише поведінковою терапією. Поряд із поведінкою та дієтичними модифікаціями, цей препарат зменшив масу тіла на 5–15% та підтримував втрату ваги; однак зміни дієти та способу життя завжди повинні залишатися першочерговим методом лікування ожиріння. Якщо і коли Contrave стає доступним на ринку, клініцисти повинні оцінити, чи дотримується пацієнт цілей щодо зниження ваги та змін способу життя, перш ніж призначати цей препарат.

Виноски

Розкриття інформації: Автори повідомляють про відсутність комерційних або фінансових відносин щодо цієї статті.