Кокранівська бібліотека

Довірені докази. Інформовані рішення. Краще здоров’я.

Виберіть бажану мову для оглядів Cochrane. Ви побачите перекладені розділи огляду вибраною мовою. Розділи без перекладу будуть англійською мовою.

Виберіть бажану мову для веб-сайту бібліотеки Кокрана.

Ми помітили, що мова вашого браузера - російська.

Ви можете вибрати бажану мову вгорі будь-якої сторінки, і ви побачите перекладені розділи Cochrane Review цією мовою. Змінити на російську.

Версія опублікована: 21 червня 2017 р

Анотація

Це протокол Кокранівського огляду (втручання). Цілі такі:

Оцінити ефективність та переносимість дієтичного втручання за допомогою кетогенної дієти (КД) для лікування пухлин головного та спинного мозку, включаючи вплив на епілепсію, пов’язану з пухлиною головного мозку.

Передумови

Опис стану

Первинні раки центральної нервової системи (ЦНС) визначаються як такі, що виникають у головному або спинному мозку. Незважаючи на те, що вони становлять лише 3% усіх видів раку у дорослих, найчастіші підтипи вважаються одними з найскладніших злоякісних пухлин через їх надзвичайно агресивний ріст, обмежену реакцію на звичайне лікування раку та низький рівень виживання. Вони виявляють найбільший тягар, пов’язаний з раком, із втратою в середньому понад 20 років на пацієнта (Burnet 2005), і є третьою провідною причиною смерті, пов’язаної з раком, серед чоловіків у віці від 15 до 54 років і четвертим за частотою серед жінок у віці 15 до 34 років (Kesari 2006). Покращені варіанти лікування первинних пухлин ЦНС вкрай необхідні. Зростає інтерес до вивчення потенційного впливу харчування на результат раку мозку. Таким чином, цей Кокрановський огляд узагальнить поточні дані та поточні дослідження для визначення ролі дієтичного втручання, такого як кетогенна дієта (КД), для первинного раку головного мозку та спинного мозку.

Зростання та агресивність первинних пухлин ЦНС відображається у класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) високоякісних або низькоякісних пухлин (Louis 2016). Високоякісні пухлини швидко ростуть, часто збільшуються вдвічі за тижні або кілька місяців (Pennington 2006). Сучасний стандарт лікування високоякісних пухлин передбачає мультидисциплінарний скоординований підхід, що включає хірургічне втручання, променеву терапію та хіміотерапію (Buckner 2007; Clarke 2010; Mason 2007; Stupp 2009). Низькокласні пухлини часто виліковуються після хірургічного втручання, застосовуючи політику "спостерігати і сканувати" з акцентом на лікування симптомів, оскільки їх темпи росту часто дуже повільні (від 2 мм до 4 мм на рік) (Gallagher 2014). Однак нещодавно було показано, що променева терапія, яка супроводжується хіміотерапією прокарбазином, ломустином та вінкристином (відомими як PCV), значно покращує загальну виживаність (ОС) порівняно з однією лише променевою терапією, коли необхідне лікування (Buckner 2016). Середня виживаність найагресивнішої первинної пухлини головного мозку, гліобластоми, залишається незмінною протягом десяти років і становить від восьми до 15 місяців (Jeswani 2013), приблизно 10% пацієнтів виживають понад п’ять років (Stupp 2009). Середня виживаність низькоякісної гліоми коливається приблизно від семи до 14 років (Buckner 2016; Olson 2000).

Опис втручання

Цей Кокрановський огляд включатиме дослідження дієтичних втручань для лікування первинних пухлин головного та спинного мозку.

Кетогенна дієта (КД)

KD - це дієта з високим вмістом жиру, з низьким вмістом вуглеводів і адекватна білкова їжа, про яку вперше повідомлялося, що вона є ефективним засобом лікування дітей з важкою епілепсією в 1920-х роках (Wilder 1921). Це випливало із спостереження, що тривале голодування покращило контроль нападів і що цей ефект можна повторити, змінивши споживання макроелементів, викликаючи метаболічний зсув від вуглеводів до жиру як основного джерела енергії в їжі (Neal 2010).

Застосування при лікуванні епілепсії

У нинішній клінічній терапії для дорослих та дітей з резистентною до ліків епілепсією існує низка різновидів КД, які складають основу режимів КД при лікуванні гліоми. Всім потрібні дієтичні рецепти, щоб задовольнити харчові потреби людини, вибір режиму визначається звичками харчування, вибором пацієнта та практичністю застосування в індивідуальній соціальній обстановці. Усі особи потребують медичного та біохімічного скринінгу перед терапією та регулярного моніторингу протягом усього періоду (Kossoff 2009). Докази ефективності КД у поліпшенні контролю нападів походять із рандомізованого контрольного дослідження (RCT) у дітей з нерозв'язною епілепсією (Neal 2008), серії випадків для дорослих (Barborka 1930) та дослідження з дорослими на одній руці (Ye 2015).

Класичний KD базується на оригінальних принципах, описаних у 1920-х роках (Wilder 1921). Всі страви та закуски планують забезпечити стабільне співвідношення прокетогенного жиру до антикетогенних вуглеводів та білків; жир (г): [вуглевод (г) + білок (г)]. Споживання вуглеводів обмежено, а білок зведений до мінімальних вимог до зростання (діти) або достатності (дорослі). У дітей для оптимального контролю нападів може знадобитися співвідношення 3: 1 (87% загальної дієтичної енергії, що отримується з жиру) і 4: 1 (90% загальної енергії, отриманої з жиру) (Cervenka 2013). У дітей старшого віку та дорослих співвідношення 3: 1 або 2: 1 (80% загальної енергії, одержуваної з жиру) може забезпечити адекватне забезпечення білком для задоволення мінімальних потреб (Neal 2012). Більшість жирів дається у вигляді довголанцюгових тригліцеридів (наприклад, оливкова олія, інші рослинні олії, вершкове масло, вершки та горіхи). Класичні режими KD вимагають зважування та розрахунку всіх продуктів, щоб забезпечити узгодженість встановленого співвідношення макроелементів у кожному прийомі їжі та закуски.

Тригліцерид із середнім ланцюгом (MCT) був представлений у 1970-х роках як модифікація Classic KD, забезпечуючи 60% дієтичної енергії як MCT (Huttenlocher 1971). Режими MCT KD розраховані на забезпечення стабільної частки енергії MCT (30% до 60%), тригліцеридів з довгими ланцюгами, білка та вуглеводів. МСТ ефективніше перетворюються на кетони, ніж довголанцюгові тригліцериди, дозволяючи знизити відсоток загального жиру та збільшити норму вуглеводів та білків.

Модифікована дієта Аткінса (MAD), вперше введена в 2003 році, базується на популярній дієті Аткінса з низьким вмістом вуглеводів для схуднення. MAD забезпечує більш ліберальний кетогенний підхід, який фокусується на суворому контролі надходження вуглеводів (від 10 г до 20 г на день) із нормальними порціями білкової їжі та ліберальним додаванням жирів для апетиту (Kossoff 2013).

Лікування низьким глікемічним індексом (LGIT) було розроблено в 2002 році і базується на знанні того, що гостре споживання вуглеводів швидко припиняє захисний ефект КД (Pfeifer 2005). Споживання вуглеводів забезпечує близько 10% загальної енергії з джерел, обмежених продуктами харчування, які, як вважається, викликають відносно невеликі зміни рівня глюкози в крові (глікемічний індекс менше 50).

Регулярний моніторинг судом, супутніх симптомів, ваги та кетозу (кров або сеча) дозволяє належним чином коригувати КД для оптимізації результатів судом. Тримісячного випробування належним чином сформульованого КД загалом достатньо для того, щоб вирішити, чи буде воно ефективним та корисним для окремої людини, якщо воно триватиме довгостроково (Fitzsimmons 2015).

Розвиток більш ліберальних КД, таких як MAD та LGIT, для досягнення ефекту кетогенної терапії робить КД більш практичним та стійким як для дорослих, так і для дітей.

KD при первинних пухлинах головного та спинного мозку

Публікації, що оцінюють вплив KD на результати ракових захворювань ЦНС, обмежуються лише анекдотичними повідомленнями про випадки захворювання та ретроспективними серіями. Незважаючи на те, що повідомляються деякі обнадійливі результати, висновки з цієї літератури обмежені невеликою кількістю повідомлених пацієнтів, потенційним упередженням відбору та відсутністю перспективної перевірки.

Nebeling 1995 повідомив про першу метаболічну терапію злоякісних пухлин головного мозку людини. Дві педіатричні жінки-жінки з нерезектабельною астроцитомою на просунутому етапі, які споживали 60% MCT KD, продемонстрували знижену активність пухлини при скануванні позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) та клінічне поліпшення в одному випадку. Zuccoli 2010 опублікував звіт про випадок пацієнта літньої мультиформної гліобластоми (GBM), який отримував допоміжну калорійність з обмеженим вмістом калорій Classic KD зі стандартною терапією GBM після посторонньої резекції. Через два місяці лікування на знімках не було виявлено жодної помітної пухлинної тканини, а пацієнт залишався в доброму загальному самопочутті без неврологічних ускладнень. Однак через 10 тижнів після припинення суворого дієтичного режиму пухлина повторилася.

КД, обмежений енергією, використовували як монотерапію у двох дорослих випадках ГБМ із задокументованим прогресуванням пухлини через 14 та 20 місяців після їх початкового діагнозу. Один випадок прогресував через чотири тижні, а інший мав стабільне захворювання через шість тижнів і прогресування після 12 тижнів дієтотерапії (Schwartz 2015). Автори дослідження запропонували ряд пояснень щодо обмеженої користі, включаючи нездатність утримувати вміст глюкози в сироватці крові у цільовому діапазоні від 50 мг до 70 мг/дл, або те, що КД самостійно може не бути ефективним для зменшення швидкості росту пухлини.

Ретроспективний огляд 53 випадків ГБМ, які проходили лікування хірургічним шляхом, променевою терапією та темозоломідом, повідомив, що шість пацієнтів після КД мали нижчий середній рівень глюкози в крові порівняно з тими, хто споживав стандартну дієту. Ця користь виявилася навіть у тих, хто перебуває на КД у поєднанні з високими дозами стероїдів (Champ 2014).

Дослідження, яке вивчало можливість застосування КД у 20 випадках повторних ГБМ, прийшло до висновку, що вона безпечна і відносно добре переноситься. Три випадки припинили дієту за відсутності прогресування пухлини через погану переносимість. Три пацієнти мали стабільне захворювання через шість тижнів, що тривало до 11, 12 та 13 тижнів. Вони спостерігали тенденцію до більш тривалого виживання без прогресування захворювання (ПГС) у пацієнтів зі стабільним кетозом. У пацієнтів, які продовжували отримувати терапію бевацизумабом при першій прогресії, продовжуючи лікування КД, автори дослідження відзначали вищий рівень відповіді. Вони дійшли висновку, що KD не мав значної клінічної активності при самостійному застосуванні при повторних ГБМ, але той, що застосовувався в поєднанні з іншими методами лікування, такими як променева терапія або антиангіогенне лікування, вимагав подальшого дослідження (Rieger 2014).

Один центр із великим клінічним досвідом кетогенної терапії у дорослих з рефрактерною епілепсією пропонує MAD як більш безпечне, більш стерпне та можливе втручання для дослідження, ніж КД з обмеженим вмістом калорій для дорослих онкологічних пацієнтів. Вони повідомили про використання MAD у восьми дорослих випадках гліоми (три GBM, одна анапластична астроцитома, чотири гліоми низького ступеня) з супутніми судомними розладами. Дієта добре переносилася без значної токсичності. Сім учасників досягли поліпшення контролю нападів і продовжували дієту протягом двох-24 місяців, а одну припинили через три місяці через відсутність ефективності протисудомних нападів. На момент публікації всі учасники жили, а показники виживання для хворих на ГБМ були порівнянними із очікуваною середньою виживаністю для поважних стадій захворювання (Strowd 2015).

Як може працювати втручання

KD для лікування пухлин ЦНС

Глікемічна модуляція

У 50-х роках Отто Варбург вперше описав порушення регуляції метаболізму як ознаку майже всіх ракових клітин. Відомий як ефект Варбурга, він характеризується переходом від окисного фосфорилювання на основі мітохондрій до посиленого гліколізу, незалежно від наявності кисню (Warburg 1956). Ця метаболічна різниця є основою, на якій сканування ПЕТ з використанням радіоактивного індикатора глюкози використовується для діагностики та моніторингу пухлин.

У тих людей, які споживають звичайну вуглеводну дієту, глюкоза є єдиним метаболічним паливом майже для всіх функцій мозку (McKenna 2006). У періоди голодування, обмеження калорій або КД потік глюкози від перетравлення вуглеводів значно зменшується, тим самим пригнічуючи секрецію інсуліну. Це призводить до збільшення швидкості окислення жирних кислот у печінці та вивільнення кетонових тіл β-гідроксибутират та ацетоацетат у циркуляцію. Кетони забезпечують альтернативне джерело палива для мозку, коли доступність глюкози зменшується (Owen 1967).

Встановлено, що метаболізм глюкози втричі вищий у клітинах гліоми порівняно з нормальними гліальними клітинами (Outard 1996). Виведення глюкози з клітинних ліній, отриманих GBM, може спричинити окислювальний стрес з наступною загибеллю клітин (апоптоз) зі швидкістю, вищою, ніж у нормальних функціонуючих астроцитах (Jelluma 2006).

Клітини гліоми, вирощені in-vitro, можуть бути не в змозі використовувати кетони для компенсації обмеження глюкози, що свідчить про те, що КД із своїм потенціалом зниження глюкози вибірково призведе до нестачі клітин гліоми порівняно з нормальними клітинами (Maurer 2011; Seyfried 2005; Seyfried 2009).

Кетони, що виробляються в мозку, коли рівень глюкози в крові низький, можуть замінити глюкозу як енергетичний метаболіт, щоб захистити мозок від важкої гіпоглікемії у здорових клітинах мозку (Veech 2004). Ще однією потенційною перевагою KD є те, що він може посилити здатність імунної системи, природної системи захисту нашого організму, атакувати пухлини гліоми. Зокрема, KD може суттєво знизити експресію двох інгібуючих лігандів, запрограмованої смерті-1 (PD-1) та цитотоксичного пов'язаного з Т-лімфоцитами білка 4 (CTLA-4) на CD8 + Т-клітинах (Lussier 2016). Ці висновки дозволяють припустити, що KD може справді змінити опосередковану гліомою супресію Т-клітин за допомогою цих шляхів, одночасно стимулюючи імунні відповіді типу Th1 проти пухлини.

Ніволумаб (інгібітор PD-1) показав надзвичайно корисну перевагу серед ряду видів раку (Paz-Ares 2015; Spigel 2015). Поєднання КД з такими ліками може призвести до подальшої користі для людей, хворих на рак, включаючи хворих на пухлину мозку.

Інші ефекти

Кетонові тіла мають відому нейропротекторну та протизапальну дію проти ряду неврологічних та нейродегенеративних захворювань. Показано, що KD зменшує вироблення активних форм кисню (АФК) у мозку (Maalouf 2009). У моделі гліоми миші це зменшило судинну пухлину, зменшило перитуморальний набряк та змінило експресію генів, що беруть участь в ангіогенезі. Це свідчить про те, що КД, здатний орієнтуватись на множинні ознаки раку без шкоди для здорових тканин, є важливою допоміжною терапією для дослідження (Woolf 2015).

Через цю метаболічну невідповідність між клітинами пухлини головного мозку та нормальними клітинами мозку, КД досліджували в доклінічних та клінічних дослідженнях як потенційну метаболічну терапію.

Доклінічні дослідження показали поліпшення клінічних реакцій, коли КД поєднується з променевою терапією (Abdelwahab 2012), хіміотерапією (Allen 2013) та гіпербаричною кисневою терапією (Poff 2013).

Крім того, KD безпечно та успішно використовується для лікування стійких нападів як у дітей, так і у дорослих (Klein 2014). Опубліковано один звіт про використання КД у пацієнтів з епілепсією, пов’язаною з пухлиною головного мозку (Strowd 2015).

Механізм, за допомогою якого КД запобігає нападам у пацієнтів з пухлиною головного мозку, залишається невідомим. Однак одна з гіпотез полягає в тому, що пухлинні клітини мають підвищений рівень АФК у порівнянні зі своїми звичайними аналогами (Fruehauf 2007). Вважається, що окислювальний стрес і утворення надлишку АФК є як результатом, так і причиною епілептичних нападів (Waldbaum 2010). Рівень АФК знижується у стані кетозу in vitro та in vivo (Stafford 2010), що може зменшити ризик судом.

Чому важливо зробити цей огляд

Пухлини ЦНС лише частково реагують на протипухлинні методи лікування, які можуть включати хірургічне втручання, а потім променеву терапію або хіміотерапію, або те й інше (Stupp 2009). У пацієнтів з ГБМ за останні 10 років не спостерігалося значного збільшення медіани виживання (Seyfried 2012). Якщо дієтичні втручання ефективні, вони можуть не тільки покращити рівень відповіді, ПФС та ОС, а й покращити власність пацієнтів при прийнятті рішень і, отже, якість життя (ЯК).

До 75% пацієнтів із гліомою низької ступеня страждають нападами як частину перебігу захворювання, і, як повідомляється, одна третина з них невдала до лікування протисудомними препаратами (Piotrowski 2015). Ефективні терапевтичні варіанти, що мінімізують ризик нейротоксичності та когнітивних дефектів, будуть особливо сприятливими для тих, хто має глиому низького ступеня та відносно довшу тривалість життя.

У нещодавно опублікованому опитуванні британської спільноти гліом (клініцистів, дослідників, пацієнтів та благодійних організацій) дослідження факторів способу життя, таких як сон, стрес або дієта, опинилося на першому місці серед 10 найкращих клінічних пріоритетів у нейроонкологічних дослідженнях (MacDonald 2015), що свідчить про значний інтерес до вивчення та використання змін способу життя для підвищення ефективності лікування гліоми.

Дієтичні втручання, як правило, вимагають, щоб людина готувала їжу з простих харчових інгредієнтів і змінювала свій вибір їжі в соціальних ситуаціях харчування. Незважаючи на те, що КД може вважатися нетоксичним, в деяких випадках КД може спричиняти побічні ефекти, що призводить до погіршення, а не посилення ЯЖ.

Цей Кокрановський огляд систематично вивчатиме докази ефективності та шкоди дієтичних втручань для лікування первинних пухлин головного мозку та спинного мозку.