Як генетичне тестування приносить користь хворим на діабет

Інтерв’ю з доктором Тоні Полліном

Jeanette McCarthy, MPH, PhD

Цукровий діабет - це хронічний стан, що характеризується підвищеним рівнем глюкози в крові та нездатністю правильно переробляти їжу для використання в якості енергії. Цукровий діабет - різнорідна хвороба, яка має декілька різних типів та має переважно складну генетичну етіологію.

До 4% випадків діабету - менделівські (моногенні), де мутації одного гена достатньо, щоб викликати захворювання. До цих підтипів Менделя належать діабет новонароджених, діабет молодих людей (MODY) та синдромні форми. Генетика також відіграє певну роль у діабеті 1 і 2 типу, найпоширеніших типах діабету, але етіологія є полігенною, із варіантами в десятках генів, кожен з незначним ефектом, що в сукупності збільшує ризик захворювання у людини.

Генетичне тестування на діабет має важливе значення, оскільки, за підрахунками, 80% пацієнтів із MODY неправильно діагностуються як такі, що страждають на цукровий діабет 1-го або 2-го типів, і їм було б корисно від альтернативних методів лікування.

Ми сіли з доктором Тоні Поллін, доцентом кафедри медицини та епідеміології та громадського здоров'я з Медичної школи Університету Меріленда, щоб запитати її про переваги генетичного тестування у хворих на цукровий діабет.

Як клінічно відрізняються діабет MODY, тип 1 та тип 2?

Діабет 1 типу, як правило, є результатом аутоімунного руйнування бета-клітин підшлункової залози, які виробляють інсулін, і, як правило, але не завжди має гострий початок у молодих людей і вимагає лікування інсуліном.

Цукровий діабет 2 типу - це різнорідна група розладів, при якій спостерігається поєднання резистентності до інсуліну або утруднення реагування на інсулін та/або неадекватна секреція інсуліну. Цукровий діабет 2 типу, як правило, але не завжди, починається в зрілому віці, і, швидше за все, на тлі ожиріння та/або малорухливого способу життя.

MODY, що позначає зрілий діабет молодих людей, вперше був визнаний у 1960-х роках, коли було помічено, що деякі молоді люди страждають на діабет, схожий на діабет 2 типу, який потім називали діабетом настання зрілості замість діабету 1 типу (тоді ювенільний діабет), більш характерний для дітей. Ці молоді люди не мали жодних факторів ризику розвитку діабету 2 типу, таких як ожиріння, і деякі з них могли лікуватися пероральними препаратами замість інсуліну. Деякі взагалі не потребували лікування, щоб гіперглікемія не прогресувала і не спричиняла ускладнень. Вони також мали дуже сильну домінуючу схему спадкування.

Найбільш очевидні випадки MODY - це молоді та худорляві особи, які не мають інсулінового типу діабету. Однак існує багато клінічних збігів; наприклад, у недавньому дослідженні (Варіанти лікування діабету 2 типу у підлітків та молоді, СЬОГОДНІ) ми виявили за допомогою генетичного тестування, що щонайменше 4,5% дітей та підлітків із зайвою вагою та ожирінням, у яких діагностовано діабет 2 типу, насправді мали MODY.

Чи існують клінічно обґрунтовані генетичні тести на різні типи діабету?

Так, моногенний діабет можна діагностувати та відрізнити від типу 1 та типу 2 шляхом секвенування задіяних генів, щоб з’ясувати, чи існує причинно-наслідкова мутація. Найбільш поширеними генами є HNF1A, HNF4A та GCK для MODY та KCNJ11, ABCC8 та INS для діабету новонароджених (але також десятки інших генів, задіяних у декількох випадках кожному з MODY, новонародженому діабеті або синдромічному діабеті). Ці тести доступні у кількох академічних та комерційних лабораторіях для замовлення у постачальника медичних послуг.

Яка користь від генетичного тестування на діабет?

Є кілька переваг. Загалом, це може означати менш інвазивне та/або більш ефективне лікування. Діагноз HNF4A- або HNF1A-діабету (також званий MODY1 та MODY3) вказує на те, що найефективнішим лікуванням, особливо на початку захворювання, є, швидше за все, таблетки з низькими дозами сульфонілсечовини. Це лікування сприяє секреції інсуліну, а не ін'єкціям інсуліну, що використовуються для лікування типу 1, або метформіну (який сприяє підвищенню чутливості до інсуліну), який зазвичай намагаються спершу при цукровому діабеті 2 типу.

Діагноз GCK-діабету (також званий MODY2), який викликає стабільну легку гіперглікемію, зазвичай вказує на те, що лікування не потрібно, оскільки ця легка гіперглікемія, як правило, не пов'язана з ускладненнями, що спостерігаються при інших типах діабету.

Діагноз цукрового діабету калієвих каналів, спричинений мутацією KCNJ11 або ABCC8, зазвичай дозволяє пацієнтам переходити від ін'єкцій інсуліну до таблеток високої дози сульфонілсечовини, часто з поліпшенням контролю глюкози.

Позитивний результат при будь-якій формі моногенного діабету полегшує правильну діагностику та точне прогнозування ризику діабету у родичів.

Кому б ви порадили провести генетичне тестування на діабет?

Існує безліч ознак, обговорених у останніх рекомендаціях, включаючи:

Діабет, діагностований в дитинстві;

Явний діабет 2 типу, діагностований у віці 30 років та/або не має типових факторів ризику;

Цукровий діабет 1 типу без цукрових діабетів, особливо у батьків та дитини;

Худі жінки, які розвивають гестаційний діабет з високим вмістом глюкози натще;

Діабет, що супроводжується іншими не панкреатичними ознаками, що свідчать про синдром;

Інші нетипові ситуації, описані в поданих нижче джерелах

Що найважливіше врахувати при виборі генетичного тесту/лабораторії для MODY?

Чи буде лабораторія тестувати на наявність генів, які можуть бути причетними до конкретного випадку, та досвід, який має лабораторія з оцінкою цих генів. Включення представника (представників) до експертної групи з моногенного діабету NICHD/ClinGen свідчить про те, що лабораторія співпрацює з експертами з моногенного діабету для обміну даними та досвідом для найбільш точної класифікації варіантів, а отже, і можливого діагнозу.

Чи є якісь клінічні випробування, які вам відомі для розробки методів лікування на основі генетичного профілю людини?

Існує ряд досліджень, щоб зрозуміти різницю у відповіді у людей з діабетом 2 типу на старші (наприклад, метформін, сульфонілсечовини) та новіші (наприклад, інгібітори SGLT2, інгібітори DPP4) фармацевтичні засоби, засновані на загальних генетичних варіантах, які можуть бути знайдено в Clinicaltrials.gov.

При моногенному діабеті зараз основна увага приділяється визначенню осіб, які страждають моногенним діабетом, і вони могли б скористатися відомими варіантами лікування. Недавні дослідження показують, що моногенний діабет правильно діагностується лише близько 5% випадків. Як тільки ми покращимо роботу з ідентифікації цих осіб, можливо, буде можливо проводити клінічні випробування для підходів до покращення здоров'я та якості життя цих людей ще більше.

Також існує нова ініціатива, яку фінансує NIDDK, під назвою RADIANT (Рідкісний та атиповий DIAbetes NeTwork) для кращого розуміння причин незвичних типів діабету та того, чого вони можуть навчити нас про розуміння всього діабету.

Де медичні працівники можуть дізнатися більше про генетичне тестування на діабет?

Заява про позицію клінічної практики від Американської асоціації діабету.

Diabetesgenes.org, від Університету Ексетера, має на меті надати інформацію пацієнтам та професіоналам про генетичні типи діабету. Він включає деталі досліджень, клінічного догляду та освітніх можливостей, а також інформацію, яка допомагає диференційовано діагностувати діабет для забезпечення правильної діагностики та лікування цих генетичних підтипів.

GeneReviews: Діабет молодих людей із зрілим віком

Мета цього огляду - підвищити обізнаність клініцистів щодо діабету молодих людей у зрілому віці (MODY) та його генетичних причин та лікування.

Папір Штейна, Мелоні та Полліна. Генетичні консультанти та клінічні генетики мають найкращу можливість виявити моногенні випадки за допомогою цілеспрямованих питань під час сімейної історії в поєднанні з роботою спільно з фахівцями з діабету для діагностики та забезпечення належного лікування та сімейної оцінки ризику для осіб з моногенним діабетом.

Детальніше про доктора Полліна

Доктор Тоні Поллін - доцент кафедри медицини та епідеміології та громадського здоров’я з Медичної школи Університету штату Меріленд. Вона має ступінь доктора філософії в галузі генетики людини, а також є сертифікованим генетичним консультантом. Її дослідження зосереджується на виявленні генів, які впливають на ризик діабету 2 типу, супутніх захворювань та відповіді на лікування шляхом вивчення різних груп населення, від амішів Старого Порядку до багатоетнічних національних та міжнародних груп. Вона вивчає, як деякі з цих генів впливають на організм, наприклад, ген APOC3, в якому її група виявила варіант, який знижує рівень тригліцеридів і захищає від серцевих захворювань. Вона також працює над тим, щоб забезпечити людям доступ до медичних переваг геномних знань, особливо щодо моногенного діабету.