Гостра токсичність для вітаміну D - без гіперкальціємії

Звіт про справу

Kamale V., * Ukirde V., ** Sawant S. ***
* Відділ педіатрії, Медичний коледж MGM, Камоте, Наві Мумбаї. ** Відд. радіології, LTMMC, Сіон, Мумбаї. *** Кафедра педіатрії, Медичний коледж Терна, Наві Мумбаї.
Автор-кореспондент: д-р Камале Віджай, електронна пошта [email protected]
Отримано в грудні 2015 р .; Огляд завершено у лютому 2016 року
Звіт про справу

Анотація:

Рекомендації та занепокоєння щодо дефіциту вітаміну D призвели до широкого використання добавок з вітаміном D, що містять до 60000 МО/одиниця дози (400 МО = 10 мкг) на практиці з дитячого віку. Вітамінна токсичність також зросла пропорційно. Токсичність вітаміну D зазвичай виникає протягом певного періоду і проявляється гіперкальціємією. Немовлята особливо вразливі до токсичності, пов'язаної з передозуванням вітаміну D. Однак рідко можна зустріти випадки інтоксикації вітаміном D, які мають драматичні симптоми, що загрожують життю дітей. Ми представляємо унікальний випадок гострої токсичності вітаміну D без гіперкальціємії, коли недоїдаючій дитині давали добавку вітаміну D більш високої концентрації і протягом двох днів представляли ознаки млявості та гіпотонії. Встановлено, що рівень вітаміну D високий і нормалізується через чотири тижні.

Брелоки: Гіпервітаміноз D; Вітамін D; Токсичність, пов’язана з вітаміном D

Вступ: Вітамін D - один із чотирьох жиророзчинних вітамінів. За допомогою паратиреоїдного гормону він жорстко регулює гомеостаз кальцію. Коли рівень кальцію в сироватці низький, кальцитріол, біологічно активна форма вітаміну D, відновлює гомеостаз за рахунок посиленого всмоктування кальцію в їжі через кишечник та посилення резорбції кісток. Рекомендації, видані AAP та Національною академією наук, вказують, що всі діти, які годують груддю та не годують груддю, які п'ють 1, 2, 3 Дослідження, проведені в Індії, також вказують на значний дефіцит вітаміну D у всіх вікових групах. 4

Також може використовуватися екзогенний кальцитонін. Супутні ризики, зокрема ризик алергічних реакцій, зменшились, оскільки він більше не походить від лосося, але тепер доступний як рекомбінантний кальцитонін людини. 12 Він пригнічує резорбцію кісток і блокує викид кальцію та фосфату в сироватці крові. Застосування бісфосфонатів, таких як памідронат, широко прийнято для дорослих, але застосування у дітей є лише анекдотичним, а отже, безпека невідома. Гемодіаліз можна використовувати для лікування гіперкальціємії та може швидко знизити рівень кальцію в сироватці крові. Оскільки гіперкальціємія, що відновлюється, передбачувана після інтоксикації вітаміном D, гемодіаліз слід зарезервувати для небезпечних для життя медичних показань, що не піддаються контролю, таких як гостра або хронічна ниркова недостатність та гіперкальціємічний криз. 13

Недавні дослідження серед немовлят викликають потенційну потребу у контролі рівня вітаміну D, коли використовуються дози, що перевищують рекомендовані в даний час верхні діапазони. Для уточнення цих висновків необхідні подальші дослідження. 14,15,16 Комітет з лікарських препаратів та терапії Педіатричного ендокринного товариства пропонує отримувати рівні 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові у немовлят та дітей, які отримують довгострокові добавки вітаміну D при рівні споживання верхнього рівня або вище, що рекомендується в даний час. D використовується настільки легко, важливо розуміти, як помилки в дозуванні можуть призвести до передозування з потенційно небезпечними для життя наслідками. 10

Звіт про випадок:

Двадцятимісячна жінка-малюк, вагою 8,1 з ростом 0f 77 см, прийшла до ОПР зі скаргами на поганий процвітання, незважаючи на хороший апетит. Її вага і зріст знаходились між першим і третім процентилем, а вага за зростом - трохи вище третього процентиля. У неї не було ознак важкого гострого недоїдання. Її руховий та розумовий розвиток відповідав віку. Життєво важливі ознаки були нормальними, і при загальному огляді було виявлено м’який бісероплетіння грудей та випинання живота. Зубний ряд у неї був нормальним. Системне обстеження не виявило жодних відхилень. Клінічно їй поставили діагноз: гостра гіпотрофія середньої тяжкості, а рентген зап’ястя ліктьовим суглобом порадили щодо ознак можливого рахіту та кісткового віку. Рентгенологічні дані не свідчать про радіологічний рахіт. Аналізи крові не робили, оскільки батьки не бажали. Дитині призначали пакетики вітаміну D, що містять 60000 одиниць один раз на день протягом п’яти днів разом із сиропом кальцію.

Через два дні дитину привезли через зниження апетиту та млявість. Глюкоза крові методом уколу пальця була нормальною. Батькам порадили вступити, але вони відмовились сказати, що будуть спостерігати вдома. Їм радили давати багаті цукром рідини та їжу. Наступного дня дитина знову прийшла на прийом, оскільки вона була більш млявою і не могла стояти і ходити. Під час огляду вона відповідала на ім’я та не мала вогнищевих неврологічних ознак. Однак глибокі сухожильні рефлекси були пригнічені. Менінгеальних ознак не було.

Лабораторне дослідження показало, що концентрація Са2 + у сироватці крові становить 9,4 мг/дл (норма: 8,4–10,2 мг/дл). Загальний аналіз крові та концентрація електролітів були в межах норми, як показано: Na +, 139 мекв/л; К +, 3,7 мекв/л; Cl−, 102 мекв/л; CO2, 28 мекв/л; азот сечовини крові, 13 мг/дл; креатинін, 0,5 мг/дл; глюкоза, 107 мг/дл; Рівні Mg2 +, 1,3 мг/дл, CPK були. Планове дослідження сечі було нормальним, і кристалів кальцію не виявлено. Електрокардіограма показала нормальний синусовий ритм із регулярною частотою та нормальними інтервалами.

Батьки не бажали займатися дослідженням ліквору. Дитину почали приймати на рідині; було зроблено звіт групи спостереження AFP. Усі пероральні ліки були припинені, і спостерігали за прогресуванням або покращенням стану дитини. Наступного дня у дитини не спостерігалося клінічного поліпшення, окрім поліпшення свідомості, шукали можливість незвичних причин. Думали про гостру інтоксикацію вітаміном D, оскільки це одне з двох ліків, які діти споживали останнім часом. На диво, рівень вітаміну D був дуже високим, тобто 151 нг/мл. (Звичайний: 10–68 нг/мл).

Через сорок вісім годин Дитина почав стояти і йшов із підтримкою. Дитина почала нормально ходити і бігати в наступні сорок вісім годин. Два зразки стільця були зібрані для дослідження поліомієліту органами влади. Дитину виписували без будь-яких ліків і просили проводити її щотижня. Через місяць зробили лише рівень С. Вітаміну D, який становив 21 нг/мл. Дитина була симптоматично нормальною протягом усього цього періоду. Тим часом звіт AFP про поліомієліт був негативним.

Обговорення:

У літературі є багато випадків гострої інтоксикації вітаміном D. Усі випадки, про які йшлося у вступі, були пов’язані з гіперкальціємією та високим рівнем вітаміну D. Наш випадок унікальний таким чином, що він суто пов’язаний з високим рівнем вітаміну D та ознаками інтоксикації з нормальними метаболічними показниками. Ми змогли показати, що рівень вітаміну D також через нормальний час прийшов до норми.

Ketha та ін. Повідомляють про випадок токсичності, пов’язаної з вітаміном D3, у 4-місячної жінки, яка годувалась виключно грудним молоком та отримувала пероральний рідкий вітамін D3 у дозі, значно більшій, ніж рекомендовано на етикетці. Вміст вітаміну D3 у добавці був утричі вищим (6000 МО D/крапля), ніж зазначено на етикетці (2000 МО). Через передозування та більший вміст вітаміну D3 немовля отримувало

50000 МО/день протягом двох місяців, що призводить до важкої гіперкальціємії, гіперкальціурії та нефрокальцинозу. 15

Ozkan B, Hatun Ş, Bereket A. оглянули та прокоментували, що в останні роки частіше повідомляється про інтоксикацію вітаміном D. Це може бути пов'язано зі збільшенням споживання добавки вітаміну D через розуміння ролі вітаміну D (25OHD) у патогенезі ряду захворювань. Симптоми та дані, пов'язані з ВДІ, тісно пов'язані з концентрацією кальцію в сироватці крові та тривалістю гіперкальціємії. У пацієнтів з ВДІ, як правило, присутні гіперкальціємія, нормальний або високий рівень фосфору в сироватці крові, нормальний або низький рівень лужної фосфатази (ALP), високий рівень 25OHD у сироватці крові, низький рівень паратиреоїдного гормону (ПТГ) та високий вміст кальцію/креатиніну в сечі. Рівні сироватки крові 25 OHD понад 150 нг/мл вважаються VDI. На закінчення, діагностика рахіту з дефіцитом вітаміну D (VDDR) без перевірки рівня 25OHD у сироватці крові може спричинити надмірне лікування, яке призводить до VDI. Усім пацієнтам, у яких є клінічна підозра на ВДДР, перед початком терапії вітаміном D слід перевірити наявність рівня вітаміну D у сироватці крові та допитати щодо попереднього прийому вітаміну D. З іншого боку, батьків усіх немовлят слід запитати, чи вживають вони дієтичні або пероральні добавки, і під час добавок може знадобитися серійний опитування, щоб уникнути надмірного прийому. 16

Дослідники 13 запропонували 3 основні теорії про механізм токсичності вітаміну D. Всі вони пов’язані з підвищеною концентрацією метаболіту вітаміну D, що досягає VDR в ядрі клітин-мішеней і спричиняє підвищену експресію генів. Проблема полягає в порушуючому метаболіті вітаміну D і в тому, як він підвищується. Три гіпотези для пояснення цього полягають у наступному:

1. Прийом вітаміну D підвищує концентрацію 1α, 25 (OH) 2 D у плазмі, що збільшує концентрацію 2D у клітинних 1α, 25 (OH).

2. Вживання вітаміну D підвищує концентрацію 25 (OH) D у плазмі до концентрації мкмоль/л, що перевищує здатність зв'язування DBP, і "вільний 25 (OH) D" потрапляє в клітину, де він має прямий вплив на експресію генів.

3. Прийом вітаміну D підвищує концентрацію багатьох метаболітів вітаміну D, особливо самого вітаміну D і 25 (OH) D. Ці концентрації перевищують здатність зв'язування DBP і спричиняють вивільнення "вільного" 1α, 25 (OH) 2D, який потрапляє в клітини-мішені.

Наше сучасне розуміння компонентів механізму передачі сигналу вітаміну D (DBP, активація CYP, VDR та CYP24) дозволяє нам в широкому сенсі теоретизувати, як токсичність вітаміну D може виникати внаслідок гіпервітамінозу D. З 3 гіпотез, висунутих для пояснення ініціююча подія токсичності - збільшення загальних 25 (OH) D та вільних 1α, 25 (OH) 2D концентрацій є найбільш вірогідними, хоча вони залишаються недоведеними. Однак, навіть за відсутності остаточних доказів встановлення відповідального метаболіту, безліч досліджень на тваринах та анекдотичних повідомлень про інтоксикацію вітаміном D вказують на те, що плазма 25 (OH) D3 є хорошим біомаркером токсичності, а поріг токсичних симптомів - ≈750 нмоль/л. Це порогове значення означає, що концентрації 25 (OH) D до розглянутої в даний час верхньої межі нормального діапазону, а саме 250 нмоль/л, є безпечними і все ще залишають широкий похибок, оскільки значення, значно вищі за це значення, ніколи не були пов'язані з токсичністю.

Наш випадок - це, мабуть, перший випадок із високим рівнем вітаміну D у крові після прийому високої дози вітаміну D та із симптомами гострої токсичності, головним чином млявістю та слабкістю без гіперкальціємії. Ми змогли показати, що наприкінці місяця дитина була безсимптомною і рівень її вітаміну D знизився до найнижчого рівня норми. Це свідчить про те, що симптоми та ознаки, ймовірно, були зумовлені гострою токсичністю вітаміну D. На жаль, ми не змогли провести все це розслідування з різних причин, включаючи небажання пацієнта. У нашому випадку ми не визначали рівень гормону паращитовидної залози та співвідношення кальцію/креатиніну в сечі. Це може бути прогалина в іншому прямолінійному рідкісному випадку. Але оскільки ця дитина не мала гіперкальціємії; питання про кальцій в сечі не виникало. Цей механізм, можливо, має генетичну та мутаційну основу. Не виключено, що вимірювання паратиреоїдного гормону (ПТГ) та метаболітів вітаміну D 25 (OH) D3, 1,25 (OH) 2D3, 3-епі-25 (OH) D3 та 24,25 (OH) 2D3 є корисними для дослідження чи основна причина токсичності вітаміну D зумовлена безпосередньою дією вітаміну D чи можливими генетичними відхиленнями в метаболізмі вітаміну D у нашого пацієнта.

Висновок:

Наш випадок незвичний, оскільки у недоїдаючої дитини, яка отримала 1 000 000 одиниць вітаміну D, розвинулася гостра та різка токсичність. Після виключення загальних причин млявості; ТІЛЬКИ рівень вітаміну D був дуже високим без гіперкальціємії. Ми змогли показати через місяць, що рівень вітаміну D опустився до нижчих меж норми, а дитина протікала безсимптомно. Це доводить нашу гіпотезу про те, що симптоми були обумовлені лише вітаміном D.

Список літератури:

1. Керол Л. Вагнер, Френк Р. Грир Профілактика рахіту та дефіциту вітаміну D у педіатрії немовлят, дітей та підлітків, листопад 2008 р., Том 122: 5, переглянутий111 (4): 908

2. Gartner LM, Greer FR, Am Acad of Pediatr, Breastfeed and Committee on Nutrition. Профілактика рахіту та дефіциту vit-D: нові рекомендації щодо прийому vit-D. Педіатрія. 2003; 111: 908– 910

3. Управління дієтичними добавками, Національний інститут охорони здоров’я. Інформаційний бюлетень про харчові добавки: вітамін D. Доступно за адресою: http://ods.od.nih.gov/factsheets/vitamind.asp.

4. Віет Р. Добавки вітаміну D, концентрація 25-гідроксивітаміну D та безпека. Am J Clin Nutr, 1999; 69: 842–856.

5. Harinarayan et al. Стан вітаміну D в Індії - його наслідки та заходи з усунення (2009) [цитувати http://www.japi.org /january_2009/R-1.html]огляд понад 50 досліджень з 25 (OH) D

6. Blank S, Scanlon KS, Sinks TH, et al. Спалах гіпервітамінозу D, пов’язаний із надмірним укріпленням молока з молочної ферми, що доставляє додому. Am J Public Health, 1995; 85: 656–659

7. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q. Гіпервітаміноз, питне молоко. NEJM 1992; 326: 1173–1177

8. Vieth R, Pinto TR, Reen BS та ін. Отруєння вітаміном D столовим цукром. Lancet.2002; 359: 672

9. Down PF, Polak A, Regan RJ. Сім'я з масивною інтоксикацією Vit-D. PG Med J.1979; 55: 897–902

10. Петтіфор Дж. М., Бікл Д. Д., Росс Ф. П. та ін. Рівні вільного 1,25-дигідроксивітаміну D у сироватці крові при токсичності вітаміну D. Ann Intern Med. 1995; 122: 511–513

11. Марія Г. Вогіаці, Елка Якобсон-Дікман та Марк Д. ДеБур та ін. Vit-D Supplementatn та ризик токсичності в педіатрі: Наркотики та терапевтичний комітет Педіатричного ендокринного товариства DOI: Інтернет: 23 січня 2014 р. J Clin Endocrinol Metab. Квітень 2014 р .; 99 (4): 1132-41.

12. Грінбаум Л.А. 20-е видання Філадельфія, Пенсільванія: Elsevier Saunders; 2016: С.486-487

13. Wuster C, Schurr W, Scharla S, et al. Прекрасна місцева переносимість препаратів кальцитоніну проти лосося у молодих здорових добровольців. Eur J Clin Pharmacol, 1991; 41: 211–21516.

15. Фермін Барруето,; Хелена Х. Ванг-Флорес, Мері Ен Хауленд, Роберт С. Хоффман та Льюїс С. Нельсон, Гостра інтоксикація вітаміном D у дитини, Педіатрія 2005;

16. Ketha H, Wadams H2, Lteif A, Singh RJ щодо ятрогенної токсичності віт-D у немовляти - випадок та огляд літератури. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 квітня; 148: 14-8. 10.1016/j. jsbmb.2015.

17. Озкан, Бехзат; Хатун, Сукру; Берекет, Абдулла. Інтоксикація вітаміном D у турецькому журналі педіатрії

18. Hema Mittal, Sunita Rai, Dheeraj Shah, SV Madhu, Gopesh Mehrotra, RajeevKumar Malhotra AND Piyush Gupta в 300000 МО або 600000 МО орального вітаміну D3 для лікування раціону харчування: рандомізоване контрольоване пробне лікування індійської педіатрії, квітень 2014, том 51, Випуск 4, с. 265–272

Випуск: квітень-червень 2016 р. [Том 5.2]