Ген синдрому Ретта, який бере участь у ожирінні та агресії

Келлі Рей Чі/25 вересня 2008 р

Завантажте PDF

Ген, який викликає синдром Ретта, рідкісне захворювання в аутистичному спектрі, яке вражає лише жінок, може також відігравати ключову роль в агресивній поведінці та переїданні у мишей, згідно з дослідженням, опублікованим сьогодні в Neuron 1 .

У 1999 році Худа Зогбі та її команда вперше зв'язали мутації MeCP2 з 95 відсотками випадків Ретта 2. У поточному дослідженні її група вибірково видаляла білок з окремої області мозку, стратегію, яка може бути використана для виявлення ролі MeCP2 у конкретних частинах мозку.

У дівчат, які страждають синдромом Ретта, симптоми проявляються протягом перших 18 місяців життя, починаючи із затримки росту та мови, переходячи до розумової відсталості, порушення соціальної поведінки, судом та стереотипних рухів, таких як віджимання рук.

На початку 20-х років вони часто прикуті до інвалідного візка в результаті серйозних порушень моторної функції. Мутації гена спостерігались також у деяких випадках дитячої шизофренії та класичного аутизму 3 .

Раніше дослідники розробляли тваринні моделі для синдрому Ретта, створюючи мишей, яким бракує гена MeCP2. У цих мишей спостерігається поєднання симптомів, схожих на Ретта, включаючи тривогу, рухову дисфункцію та порушення навчання та пам'яті.

У цьому дослідженні Зогбі та її колеги розробили мишей, у яких вибірково бракує гена лише приблизно на десятій частині нейронів у гіпоталамусі. Гіпоталамус - це область мозку, яка регулює поведінкові та фізичні реакції на голод та стрес.

На відміну від інших моделей мишей, ці мутантні миші більш агресивні в незнайомих соціальних ситуаціях і, як правило, їдять більше.

"Я думаю, що найдивовижнішим є важлива роль цього білка в регулюванні поведінки під час годування - і це, і агресія", - говорить Зогбі, дослідник медичного інституту Говарда Хьюза з Медичного коледжу Бейлора в Х'юстоні.

Миші справді демонструють деякі особливості, схожі на Ретта - такі, як надмірне підвищення рівня гормону стресу кортикостерону, - але вони не мають дефіциту в руховій координації, навчанні та пам'яті, що є ознаками розладу.

Головний вимикач:

Селективна втрата: Худа Зогбі та її колеги видалили MeCP2 (B) з підгрупи нейронів гіпоталамуса, що експресують SIM1 (A).

Вивчення ролі MeCP2 у синдромі Ретта було складним завданням для дослідників, оскільки білок знаходиться у всьому мозку і, схоже, контролює активацію тисяч інших генів.

Ситуація ще більше ускладнюється, оскільки дефектний MeCP2 знаходиться лише на одній із двох Х-хромосом, якими володіють дівчата; інша хромосома, як правило, несе здорову копію гена. Різні клітини мозку вибірково інактивують здорову або дефектну копію MeCP2, створюючи ефект "мозаїки".

Оскільки дослідники вибірково видаляють ген лише у визначених регіонах, "у певному сенсі цей тип генетичного дослідження може імітувати мозаїчний сценарій", - говорить Джош Хуанг, професор лабораторії Cold Spring Harbor у Нью-Йорку.

З часу дослідження 1999 року декілька груп по-різному маніпулювали геном, виробляючи мишачі моделі Ретта. Кожна модель має безліч фенотипів, деякі з яких перекриваються.

Наприклад, одна команда повідомляла в 2006 р., Що видалення гена MeCP2 з вибраних нейронів переднього та середнього мозку миші викликає кілька симптомів, схожих на Ретта, включаючи аномальну рухову координацію, збільшення ваги та порушення навчання та пам'яті 4 .

Група Зогбі зосередилася на гіпоталамусі, оскільки пацієнти з мутаціями MeCP2, як правило, демонструють сузір'я симптомів - утруднення сну, підвищену тривожність, утруднене дихання та підвищену реакцію гормону крові на стрес - що стосується області мозку.

Оскільки делеції MeCP2 впливають на мозкові шляхи, залучені в голод, група Зогбі активує гени нижче за MeCP2, які беруть участь у годуванні, такі як ген нейротрофічного фактора, отриманого з мозку, або BDNF, щоб перевірити, чи відновлять миші нормальні схеми харчування.

Дослідники також вибірково видаляють MeCP2 з інших областей мозку, щоб визначити його відносний внесок в інших областях мозку.

Список літератури:

Файф С.Л. та ін. Нейрон 59, 947-958 (2008) Анотація ↩

Амір Р.Е. та ін. Нат. Genet. 23, 185-188 (1999) PubMed ↩

Шибаяма А. та ін. Am. J. Med. Genet. B Нейропсихіатр. Genet. 128В, 50-53 (2004) PubMed ↩

Джемеллі Т. та ін. Біол. Психіатрія 59, 468-476 (2006) PubMed ↩