Дослідження та управління еритроцитозом

Первинний еритроцитоз - або автономне вироблення надлишку еритроцитів - найчастіше виникає внаслідок поліцитемії (PV), мієлопроліферативного неопластичного процесу, який може протікати безсимптомно або може проявлятися тромбозом, конституційними або вазомоторними симптомами або спленомегалією.

Вторинний еритроцитоз, який частіше, ніж ФВ, має широкий диференціальний діагноз, який включає гіпоксичну хворобу легенів, ціанотичну вроджену ваду серця, ліки (наприклад, тестостерон) та злоякісні розлади, що продукують еритропоетин.

Розрізнення PV та вторинного еритроцитозу вимагає клінічної оцінки та спеціалізованих досліджень, включаючи вимірювання рівня еритропоетину в сироватці крові та тестування мутації Janus кінази 2.

Щоб зменшити ризик тромбозу, більшість пацієнтів з ФВ отримують низькі дози ацетилсаліцилової кислоти та флеботомії для досягнення цільового значення гематокриту менше 0,45, тоді як пацієнти з високим ризиком тромбозу можуть отримувати циторедуктивну терапію.

Лікування вторинного еритроцитозу повинно бути спрямоване на основну причину, і флеботомія не рекомендується регулярно.

Еритроцитоз відноситься до кількості еритроцитів, що перевищує специфіку для статі, і може бути класифікований як відносний еритроцитоз, спричинений зменшенням обсягу плазми (гемоконцентрація), або абсолютний еритроцитоз, спричинений збільшенням маси еритроцитів. Первинний еритроцитоз відноситься до автономної продукції еритроцитів, як правило, з мієлопроліферативного новоутворення (поліцитемія вірусна [PV]). Навпаки, вторинний еритроцитоз обумовлений фізіологічно відповідною реакцією на підвищений рівень еритропоетину в сироватці крові.

До 4% амбулаторних чоловіків та 0,4% амбулаторних жінок у Канаді мають еритроцитоз, заснований на рівні гемоглобіну, який перевищує 165 г/л або 160 г/л відповідно.1 Диференціація ФВ від інших причин еритроцитозу є критичною, оскільки раннє її розпізнавання та лікування ФВ може запобігти багатьом вазомоторним та тромботичним ускладненням. Поліцитемія рідкісна, частота та поширеність відповідно 0,84 та 22 на 100 000. 2, 3 Хоча важко оцінити поширеність вторинного еритроцитозу, вона вища, ніж у ПВ. Вторинний еритроцитоз вражає 6% –8% пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень4 та 2% –8% пацієнтів з обструктивним апное сну.5, 6

У цьому огляді ми узагальнюємо сучасний підхід до диференціації ФВ від інших причин еритроцитозу, а також аналізуємо природну історію, діагностику та лікування ФВ (Вставка 1).

Докази, використані в цьому огляді

Ми розглянули поточні вказівки щодо лікування поліцитемії. Для питань щодо діагностичного дослідження еритроцитозу та корисності конкретних лабораторних тестів, таких як рівень еритропоетину, ми шукали MEDLINE до січня 2020 року для таких термінів, як «поліцитемія вірусна», «еритроцитоз» або «вторинний еритроцитоз» І «діагностика», « рівень еритропоетину »,« біопсія кісткового мозку »та« JAK2 ». Ми розглянули оригінальні статті та оглядові статті, опубліковані між 2010 та січнем 2020 року, та проаналізували списки посилань для вибраних статей, щоб визначити додаткові цікаві дослідження. Ми спеціально розглянули знакові рандомізовані дослідження на поліцитемії, такі як дослідження циторедуктивної терапії у поліцитемії (CYTO-PV), 7 дослідження Європейської співпраці з низькими дозами аспірину у поліцитемії (ECLAP), 8 рандомізоване дослідження ефективності та безпеки у Polycythemia Vera з інгібітором JAK INCB018424 порівняно з Best Supportive Care (RESPONSE), 9 RESPONSE-210 та старіші дослідження, проведені дослідницькою групою Polycythemia Vera.

Що таке диференціальний діагноз при еритроцитозі?

Відносний еритроцитоз виникає внаслідок будь-яких захворювань, що зменшують об’єм плазми, таких як втрата шлунково-кишкової рідини або застосування діуретиків. Абсолютний еритроцитоз може бути обумовлений клональною хворобою кісткового мозку (ПВ) або бути вторинним щодо іншого захворювання, включаючи фізіологічну відповідь на підвищений еритропоетин, спричинений гіпоксією, ліками11 або твердими пухлинами, що продукують еритропоетин12, 13 (Вставка 2). Вроджені причини еритроцитозу включають гемоглобіни з високим вмістом оксигенафіну, мутації рецепторів еритропоетину та зміни в молекулярних шляхах, що сприймають кисень.

Причини вторинного еритроцитозу14

Гіпоксія

Генералізована тканинна гіпоксія

Отруєння чадним газом

Гіпоксична хвороба легенів

Обструктивне апное сну

Серцево-легеневий шунт справа наліво (наприклад, ціанотична вроджена вада серця)

Місцева ниркова гіпоксія

Стеноз ниркової артерії

Кісти нирок (полікістоз нирок)

Асоційовані з наркотиками

Патологічне вироблення еритропоетину

Нирково-клітинний рак

Різне

Еритроцитоз після трансплантації нирки

↵ * Діагностика виключення.

Поліцитемія - це мієлопроліферативне новоутворення, що характеризується збільшенням маси еритроцитів, тромбозом та вазомоторними симптомами. Мутація посилення функції в кіназі 2 Janus (JAK2) лежить в основі 98% випадків ФВ.15

Який діагностичний підхід до еритроцитозу?

Клінічна оцінка

Збір анамнезу та фізичний огляд повинні бути спрямовані на виключення відносного еритроцитозу, а потім на розрізнення первинного та вторинного еритроцитозу. Що стосується вторинного еритроцитозу, це включає огляд серцевих, дихальних та абдомінальних ознак та симптомів. Пацієнтів слід запитати про куріння тютюну, ліки (особливо андрогенні стероїди, включаючи тестостерон11), вплив окису вуглецю та симптоми обструктивного апное сну. Повне серцево-легеневе обстеження повинно бути проведено, а черевна порожнина має бути досліджена на органомегалію або внутрішньочеревні пухлини, що продукують еритропоетин (наприклад, гепатоцелюлярний або нирково-клітинний рак).

Насичення киснем менше 92% повітря в приміщенні за допомогою пульсоксиметрії свідчить про те, що еритроцитоз є вторинним для гіпоксичної серцево-легеневої хвороби14. Деякі причини гіпоксії можуть мати нормальне або помилково підвищене значення насичення киснем (наприклад, обструктивне апное сну, висока спорідненість до кисню). гемоглобіни або карбоксигемоглобінемія від куріння тютюну або отруєння чадним газом).

Діагностичні критерії Всесвітньої організації охорони здоров’я щодо ПВ були оновлені в 2016 р. (Вставка 3) .16 У пацієнтів з ФВ можуть бути симптоми спленомегалії, конституціональні симптоми або вазомоторні симптоми, такі як головний біль, порушення зору або запаморочення. Два специфічні симптоми мієлопроліферативних новоутворень - це свербіж та еритромелалгія.15 Свербіж часто є аквагенним і може виснажувати. Еритромелалгія - це періодичне відчуття печіння, що супроводжується еритемою та теплом, найчастіше вражаючи кисті.

Світова організація охорони здоров’я 2016 діагностичні критерії поліцитемії 16

Діагностика поліцитемії вимагає усіх 3 основних критеріїв АБО перших 2 основних критеріїв та другорядних критеріїв

Рівень гемоглобіну> 165 г/л у чоловіків,> 160 г/л у жінок АБО гематокрит> 0,49 у чоловіків,> 0,48 у жінок АБО збільшена маса еритроцитів

Біопсія кісткового мозку, що демонструє гіперклітинність для віку з трилінійним ростом (панмієльоз), включаючи помітну еритроїдну, гранулоцитарну та мегакаріоцитарну проліферацію з плеоморфними, зрілими мегакаріоцитами *

Наявність мутації екзону 12 JAK2 V617F або JAK2

Субнормальний рівень еритропоетину в сироватці крові

↵ * Біопсія кісткового мозку не потрібна пацієнтам із стійким абсолютним еритроцитозом, який визначається як рівень гемоглобіну вище 185 г/л у чоловіків (гематокрит 0,55) або більше 165 г/л у жінок (гематокрит 0,50), якщо третім основним критерієм і незначний критерій виконані.

Дослідження для диференціації первинного еритроцитозу від вторинного

Початкові тести для диференціації первинного та вторинного еритроцитозу включають загальний аналіз крові, плівку периферичної крові, тести функції нирок та печінки та визначення рівня феритину.14 Масу еритроцитів можна виміряти безпосередньо для підтвердження абсолютного еритроцитозу шляхом розведення ядерних ізотопів, але цей тест не є широко доступним у Канаді.1 Оскільки ФВ асоціюється з панмієльозом (розширенням усіх мієлоїдних елементів кісткового мозку), пацієнти часто мають лейкоцитоз та тромбоцитоз легкого та середнього ступеня, а не ізольований еритроцитоз.15 Багато пацієнтів із ФВ мають недостатність заліза при діагностиці внаслідок розширення еритроїдів та змінного обміну заліза. 17 Низький середній обсяг еритроцитів і низький рівень феритину (15,1 мО/мл) були специфічними (98%), але мали слабку чутливість (47%) для діагностики вторинного еритроцитозу.

Дев'яносто п'ять відсотків пацієнтів з PV мають точкову мутацію V617F в екзоні 14 JAK2.21. JAK2 V617F-негативний PV зустрічається рідко, і мутації в екзоні 12 JAK2 становлять більшість цих випадків.22 Мутація JAK2 V617F не є специфічною до ПВ; це також можна спостерігати в інших мієлопроліферативних новоутвореннях, включаючи есенціальну тромбоцитемію та первинний мієлофіброз.21. Деякі випадки ПВ з дефіцитом заліза можуть нагадувати есенціальну тромбоцитемію. 17 У цих випадках еритроцити мікроцитарні, рівень гемоглобіну низький або в межах норми, а також виражений тромбоцитоз.

Наш підхід до послідовних досліджень адаптований на основі консенсусних рекомендацій Канади1 та британських настанов щодо діагностики та лікування PV14 (рис. 1). Фронтові тести вибираються на основі попередньої тестової імовірності ФВ та наявності тесту на мутацію JAK2.

Практичний діагностичний підхід до еритроцитозу. * Деякі клініцисти замовляють визначення рівня еритропоетину та тестування мутації JAK2 V617F одночасно в умовах, коли існує висока ймовірність діагностики поліцитемії. † Біопсія кісткового мозку необхідна, щоб відповідати діагностичним критеріям Всесвітньої організації охорони здоров’я 2016 року16, якщо рівень гемоглобіну менше 185 г/л (гематокрит 0,55) у чоловіків або менше 165 г/л (гематокрит 0,50) у жінок.

В умовах первинної медичної допомоги, де ймовірність ФВ низька, клінічна оцінка вторинних причин еритроцитозу в парі з високим рівнем еритропоетину може виключити ФВ у більшості пацієнтів. У гематологічних клініках, де ймовірність ПВ вища, рівень еритропоетину та тестування мутації JAK2 V617F роблять одночасно. Пацієнтів з низьким або нормальним рівнем еритропоетину та відсутністю мутації JAK2 V617F додатково оцінюють за допомогою тесту на мутацію екзону 12 JAK2 (на аспіраті периферичної крові або мозку, на основі місцевої практики) та біопсії кісткового мозку у пацієнта. з PV представлені на малюнку 2.

Зразок біопсії кісткового мозку пацієнта з поліцитемією. (А) Гіперцелюлярність для віку та панмієльозу (розширення всіх мієлоїдних елементів кісткового мозку) (гематоксилін – еозин, збільшення × 40). (Б) Панмієльоз і плеоморфні мегакаріоцити (гематоксилін – еозин, збільшення 200 ×). Зображення надано доктором Кетрін Росс, патологія та молекулярна медицина, лікарня Юравінського, Гамільтон, Онтаріо.

Якщо діагноз не встановлений, обраним пацієнтам з початком еритроцитозу в молодому віці або сумісним сімейним анамнезом слід пройти тестування на гемоглобіни з високим рівнем кисню та генезацію генів для мутацій, що включають рецептори еритропоетину або шляхи, що сприймають кисень. 14, 23 Ідіопатичні еритроцитоз - це діагноз виключення.

Дослідження на вторинний еритроцитоз

Дослідження вторинного еритроцитозу повинні бути спрямовані на симптоми і можуть включати рентгенографію органів грудної клітки, оксиметрію на ніч при підозрі на апное сну, тести легеневої функції на гіпоксичну хворобу легенів, забір газів венозної крові (рівень карбоксигемоглобіну) та ехокардіографію для виключення шунтування справа наліво в серце. Візуалізація черевної порожнини таза може допомогти виключити пухлину, що продукує еритропоетин, або стани, пов’язані з місцевою нирковою гіпоксією (Вставка 2). Необхідно призначити нейровізуалізацію для виключення менінгіоми або гемангіобластоми мозочка для пацієнтів з незрозумілими неврологічними симптомами, оскільки ці пухлини пов’язані з автономною продукцією еритропоетину14.

Коли слід направляти пацієнтів до гематолога?

Немає встановлених критеріїв звернення до гематолога. Пацієнтів з низьким або нормальним рівнем еритропоетину та негативними результатами дослідження на вторинний еритроцитоз, як правило, направляють до лікаря загальної практики або гематолога для організації додаткових досліджень, починаючи з тестування JAK2 V617F (рис. Інтерністи або гематологи часто керують пацієнтами, які потребують флеботомії. Звернення до гематолога є обов’язковим для жінок з ФВ, які бажають вагітності, пацієнтів, які не переносять або не переносять лікування гідроксисечовиною, та пацієнтів без діагнозу, незважаючи на великі відповідні дослідження.

Які принципи лікування поліцитемії?

Цілями лікування ФВ є зменшення ризику артеріальної та венозної тромбоемболії та мінімізація симптомів.14 На жаль, існуючі методи лікування успішно не знижують ризик трансформації в мієлофіброз або гострий лейкоз.

Розшарування ризику тромбозу

Тромбоз при ФВ є загальним і дуже хворобливим. До 15% пацієнтів з нещодавно діагностованою ФВ мають в анамнезі артеріальну або венозну тромбоемболію. більш ніж у 15% пацієнтів з тромбозом плазменних вен або синдромом Бадда – Кіарі згодом діагностують мієлопроліферативне новоутворення.26

У когорті з 1638 пацієнтів з ПВ серцево-судинна смертність становила 45% усіх смертей протягом понад 4000 людських років спостереження.27 2 найважливішими предикторами серцево-судинних подій були вік старше 65 років та попередня тромбоемболія. У пацієнтів, у яких не було жодного, 1 або обох факторів ризику, спостерігалося 2,5, 5,0 та 10,9 серцево-судинних подій на 100 людино-років відповідно. Вказівки щодо лікування класифікують пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбоемболії, якщо їм більше 60 або 65 років, або вони мають тромбоз в анамнезі, або і те, і інше. 14, 28 Пацієнти, які не відповідають жодному з цих критеріїв, вважаються малими.

Лікування поліцитемії низького ризику

Пацієнтів з ПВ лікують щоденними низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та флеботомією для досягнення цільового значення гематокриту менше 0,45 за результатами 2 рандомізованих досліджень. 14, 28 Пацієнтів регулярно контролюють (кожні 3–6 міс) для симптомів, ускладнень лікування, серцево-судинних подій та прогресування захворювання.

У дослідженні Європейського співробітництва з низькими дозами аспірину при поліцитемії Вірі (ECLAP) випадково було розподілено 8 518 пацієнтів з ПВ для прийому низьких доз АСК (100 мг/добу) або плацебо. Ацетилсаліцилова кислота зменшила складний результат нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту, венозного тромбозу або смерті від серцево-судинних причин на 60% (відносний ризик [RR] 0,40, 95% довірчий інтервал [CI] 0,18–0,91), без статистично значущого збільшення велика кровотеча.

Які принципи лікування вторинного еритроцитозу?

Лікування повинно бути спрямоване на основну причину. Немає чітких доказів того, що ризик тромбоемболії підвищується у пацієнтів із вторинним еритроцитозом, і тому флеботомія не рекомендується регулярно.38 Ми спрямовуємо читача до нещодавно опублікованих рекомендацій щодо лікування вторинного еритроцитозу 5, де рекомендується наступне підхід:

Слід розглянути можливість тривалої кисневої терапії у пацієнтів з гіпоксичною хворобою легенів.

Прийом тестостерону слід припинити пацієнтам з еритроцитозом, індукованим тестостероном від помірного до тяжкого ступеня, і його можна відновити при менших дозах, як тільки гематокрит нормалізується11, 39

Еритроцитоз після ниркової трансплантації слід лікувати інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатором рецепторів ангіотензину.

Пацієнти з ціанотичними вродженими вадами серця або гемоглобінами з високим рівнем спорідненості до кисню мають фізіологічний еритроцитоз і повинні перебувати під наглядом спеціалістів. У цих пацієнтів існує ризик тромбозу, хоча оптимальні цільові значення гематокриту невідомі.

Ідіопатичний еритроцитоз - це діагноз виключення, який має низький ризик тромбозів і кровотеч40. Однак деякі експерти рекомендують довільне цільове значення гематокриту 0,45–0,55 для пацієнтів із симптоматичною гіпервізкозністю або тромбозом в анамнезі.

Висновок

Вторинний еритроцитоз можна відрізнити від PV у більшості пацієнтів за допомогою цілеспрямованої клінічної оцінки та, якщо це можливо, визначення рівня еритропоетину та тестування мутації JAK2 V617F. Цілі лікування ПВ полягають у пом’якшенні симптомів, зменшенні ризику тромбоемболії та спостереженні за хворими на трансформацію до мієлофіброзу або гострого лейкозу. Більшість пацієнтів з ПВ слід лікувати АСК із низькими дозами та флеботомією для досягнення цільового значення гематокриту менше 0,45. Циторедукцію, найчастіше при гідроксисечовині, слід розглядати у пацієнтів з високим ризиком тромбозу. Лікування вторинного еритроцитозу має бути спрямоване на основну причину.

Виноски

Конкуруючі інтереси: Крістофер Хілліс отримав грантове фінансування від Novartis Oncology та особисті гонорари від Novartis Oncology, Bristol Myers Squibb та Celgene поза поданою роботою. Марк Кроутер є членом дорадчих рад Servier Canada, Asahi Kasei Corporation та Precision BioLogic, а також Ради безпеки та контролю даних Bayer. Він отримував гонорари за виступи від Pfizer, CSL Behring та Diagnostica Stago. Він має пайовий капітал в Alnylam Pharmaceuticals. Він також є кафедрою Лео Фарма з досліджень тромбоемболії в Університеті Макмастера. Інших конкуруючих інтересів не оголошено.

Ця стаття була рецензована.

Учасники: Сірадж Мітхуавані задумав роботу. Сирадж Мітхуавані та Марісса Лауреано підготували рукопис, а Марк Кроутер та Крістофер Хілліс критично переглянули його для важливого інтелектуального змісту. Усі автори внесли значний внесок у розробку твору, затвердили остаточну версію та погодились нести відповідальність за всі аспекти роботи.

Фінансування: Siraj Mithoowani підтримується стипендією CanVECTOR. Мережа CanVECTOR отримує грантове фінансування від Канадських інститутів досліджень охорони здоров’я (посилання на фінансування CDT-142654).