Зв’язок між індексом маси тіла та ризиком раку, пов’язаного з ожирінням, у чоловіків та жінок із типом 2

Це перше дослідження, що вивчає статеві відмінності у співвідношенні між індексом маси тіла (ІМТ) та раком, пов’язаним із ожирінням, у великої когорти пацієнтів з діабетом 2 типу (T2D), які отримують первинну медичну допомогу.

Набір даних із 71 634 пацієнтів із T2D був зв’язаний із Нідерландським реєстром раку для отримання даних про ракові випадки, і, нарешті, 52 044 пацієнти були включені до цього дослідження.

Дані про ІМТ були доступні для 91% усіх включених пацієнтів.

Можна обговорити групу раку, пов'язаного з ожирінням.

Середній час спостереження був відносно коротким для епідеміології раку.

Вступ

Цукровий діабет 2 типу (T2D) асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинної захворюваності та смертності.1 2 Крім того, T2D також пов'язаний з вищим ризиком раку.3 4 Цей підвищений ризик раку, як видається, залежить від конкретного місця; повідомляється про більш високий ризик розвитку раку печінки, підшлункової залози, ендометрія, колоректального, молочної залози та сечового міхура у пацієнтів з T2D., через загальні фактори ризику, такі як ожиріння, незрозуміло.3

За даними Всесвітнього фонду дослідження раку, надмірна вага або ожиріння пов’язані із збільшенням захворюваності на стравохід, шлунок (кардію), колоректальний рак, рак печінки, жовчного міхура, підшлункової залози та нирок у обох статей у загальній популяції. Крім того, надмірна вага або ожиріння пов’язані зі збільшенням захворюваності на рак яєчників, ендометрія та постменопаузи у жінок та з поширеним раком простати у чоловіків.

Невідомо, чи існує зв'язок між індексом маси тіла (ІМТ) та надлишковим ризиком розвитку раку, пов'язаного з ожирінням, у пацієнтів із СД2. Одне попереднє дослідження не виявило зв'язку між ІМТ та раком, пов’язаним із ожирінням, при T2D.6 Інше дослідження досліджувало це зв’язок з раком товстої кишки і виявило лише значну взаємозв’язок у пацієнтів, які страждали ожирінням загальною тривалістю 4 роки або більше7.

Ще більш незрозуміло, чи існує різниця між статями у зв'язку між ІМТ та раком, пов’язаним із ожирінням, у пацієнтів з T2D. У великому проспективному дослідженні, проведеному у Швеції, повідомляється про зв'язок між надмірною вагою та ожирінням з усіма видами раку та раком шлунково-кишкового тракту у чоловіків. Однак у жінок було виявлено лише взаємозв'язок із ожирінням та обома групами раку.8 Це може свідчити про те, що поріг ІМТ, який діє як фактор ризику раку, пов'язаного з ожирінням, нижчий у чоловіків у порівнянні з жінками із СД2. Отже, метою цього дослідження було дослідити взаємозв'язок між ІМТ та раком, пов'язаним із ожирінням, у чоловіків та жінок із СД2 та, зокрема, неспецифічними та специфічними для статі раком, пов'язаними з ожирінням.

Матеріали та методи

Навчальна група

До складу досліджуваної сукупності входили пацієнти, які були включені в дослідження амбулаторного діабету Цволле з питань інтеграції доступної допомоги (ZODIAC). Цей проект розпочався у 1998 р. І був частиною тогочасного дослідження, яке головним чином досліджувало наслідки спільної допомоги у пацієнтів з T2D, які отримували первинну медичну допомогу в регіоні Зволле в Нідерландах.9 Ця ініціатива спільної допомоги стала стандартним доглядом за Zwolle регіону в 2002 р., а в наступні роки розширився до інших регіонів Нідерландів. У цих регіонах лікарі загальної практики щорічно надають дані Центру діабету для порівняльних та дослідницьких цілей. У проект ZODIAC включені пацієнти, у яких лише першочергова терапія лікується T2D. Діагноз T2D грунтувався на рекомендаціях Голландського коледжу лікарів загальної практики (двічі рівень глюкози в плазмі натще ≥7 ммоль/л або один раз рівень глюкози в плазмі не натощак ≥11,1 ммоль/л, що супроводжується симптомами гіперглікемії). Пацієнти з дуже короткою тривалістю життя або недостатніми когнітивними можливостями виключаються з участі. На початку 1998 року в цьому проекті брали участь 53 лікарі загальної практики, і ця кількість зросла до більш ніж 700 лікарів загальної практики у 2012 році.

Збір даних

Для поточного дослідження була побудована база даних, яка включала як змінні проекту ZODIAC, так і змінні NKR. Демографічні та клінічні дані, які використовувались у цьому дослідженні, були зібрані в рамках проекту ZODIAC і включали: стать, вік, тривалість діабету, HbA1c, сироватковий креатинін, ІМТ, статус куріння та використання похідних метформіну, сульфонілсечовини (SU) та інсулін. Інформація про куріння була зібрана під час обстеження пацієнта лікарем загальної практики або медичною сестрою в рамках проекту ZODIAC, згідно з яким куріння було задокументовано як так чи ні. Дані щодо попереднього куріння відсутні. Базовий рівень визначався як перший рік включення пацієнта до проекту ZODIAC. Характеристиками раку, наданими та зібраними NKR, були походження раку, дата захворюваності, пухлина, вузол, стадія метастазів (TNM), морфологія та тип терапії.

Процедура навчання

Зв'язок між ІМТ та раком, пов'язаним із ожирінням, досліджували для трьох груп: загальна група раків, пов'язаних з ожирінням, неспецифічні ракові захворювання, пов'язані з ожирінням, та ракові захворювання, пов'язані з ожирінням. Неспецифічну групу раку складали кардія шлунка (Міжнародна класифікація хвороб (МКБ) С16.0), колоректальна (МКБ С18, 19, 20), печінка (МКБ С22), жовчний міхур (МКБ С23), підшлункова залоза (ICD C25) та рак нирок (ICD C64) та аденокарцинома стравоходу (ICD C15.5 + морфологічні коди 8140 або 8560). У чоловіків статевоспецифічну групу раку сформували лише запущені раки передміхурової залози (МКБ C61 + TNM 3 або 4 або оцінка Глісона> 7) (далі - рак простати). У жінок статевоспецифічна група раку складалася з яєчників (МКБ С56), ендометрія (МКБ С54.1) та раку молочної залози в постменопаузі (МКБ С50) (надалі іменованих як рак яєчників, ендометрію та молочної залози). Загальна група раку, пов’язаного з ожирінням, складалася з неспецифічних ракових захворювань та раку простати у чоловіків, а також неспецифічних ракових захворювань та раку яєчників, ендометрія та молочної залози у жінок. У цьому дослідженні рак молочної залози в постменопаузі визначався як рак молочної залози у жінок віком ≥55 років.10 Усі включені випадки раку були гістологічно підтверджені патологоанатомом.

Пацієнти з ІМТ 2 були виключені з усіх аналізів, оскільки недіагностований рак може призвести до зниження ваги (n = 130 (0,2%)). Крім того, пацієнтів виключили, якщо у них були зафіксовані лише вихідні дані (лише одна перевірка лікарем) (n = 18,643 (26,0%)). Для аналізу загальної групи раку, пов'язаного з ожирінням, були виключені пацієнти, у яких діагностовано нестатевий або специфічний для статі рак, пов'язаний з ожирінням, перед тим, як вступити у дослідження ZODIAC (n = 2061 (2,9%)). Для неспецифічного аналізу були виключені лише пацієнти з нестатевим раком до участі у дослідженні ZODIAC (n = 817 (1,1%)). Для аналізу статевого раку були виключені лише пацієнти зі статевим раком до участі у дослідженні ZODIAC (n = 1278 (1,8%)) (діаграма 1).

Блок-схема включення. * Для аналізу загальної групи раку, пов'язаного з ожирінням, були виключені пацієнти, у яких діагностовано нестатевий або специфічний для статі рак, пов'язаний з ожирінням, перед тим, як вступити у дослідження ZODIAC. Для нестатевого аналізу були виключені лише пацієнти з нестатевим раком перед вступом у дослідження ZODIAC. Для аналізу статевого раку були виключені лише пацієнти зі статевим раком перед вступом у дослідження ZODIAC. ІМТ, індекс маси тіла; NKR, Нідерландський реєстр раку; ZODIAC, проект амбулаторного діабету Цволле, що інтегрує доступну допомогу.

Клінічною кінцевою точкою у всіх аналізах був перший рак, пов'язаний із ожирінням, після вихідного рівня. Пацієнтів не піддавали цензурі, якщо під час спостереження у них діагностували рак, не пов’язаний з ожирінням. Кінець спостереження за пацієнтами, у яких не було діагностовано рак, базувався на останньому огляді лікаря загальної практики.

Статистичний аналіз

Результати

Загальна група видів раку, пов’язаних з ожирінням

Результати вихідних показників для чоловіків та жінок, які були включені в аналізи на загальну групу раку, пов’язаного з ожирінням, описані в таблиці 1. У ці аналізи було включено 25 811 чоловіків та 24 989 жінок. Середній вік становив 64,0 (SD 11,2) років у чоловіків та 66,6 (12,1) років у жінок. Середня тривалість діабету була вищою у жінок. Чоловіки, які в даний час курять, більше, ніж жінки, і ІМТ у чоловіків нижчий, ніж у жінок. Більший відсоток чоловіків використовував метформін, тоді як інсулін частіше застосовувався у жінок. 30,4% пацієнтів не застосовували метформін, похідні SU або інсулін. Ці пацієнти були на дієтичних втручаннях або інших ліках від діабету. Медіана періоду спостереження у цих пацієнтів становила 3,1 (1,7–5,0) років у чоловіків та 3,1 (1,7–5,1) у жінок. Під час спостереження у 689 (2,7%) чоловіків та 914 жінок (3,7%) діагностували рак, пов’язаний з ожирінням.

Базові характеристики чоловіків та жінок

Результати зв'язку між ІМТ як постійною змінною та загальною групою раку, пов'язаного з ожирінням, описані в таблиці 2 окремо для чоловіків та жінок. І у чоловіків, і у жінок ІМТ асоціювався з вищим ризиком розвитку ожиріння раку у віці та повністю скоригованих аналізів (у чоловіків: HR 1,11 (95% ДІ 1,01-1,22) та HR 1,12 (95% ДІ 1,02-1,23), у жінок: HR 1,14 (95% ДІ 1,07-1,21) та HR 1,15 (95% ДІ 1,08-1,22)). Аналіз ІМТ як категоріальної змінної показав, що у чоловіків ІМТ 30,0–35,0 кг/м 2 асоціювався з вищим ризиком розвитку раку, пов’язаного з ожирінням, порівняно з референтною групою. У жінок ІМТ 30,0–35,0 кг/м 2 та ІМТ ≥35,0 кг/м 2 були пов’язані з більш високим ризиком розвитку раку, пов’язаного з ожирінням, порівняно з референтною групою (таблиця 3).

Регресійний аналіз усіх видів раку, пов’язаних з ожирінням у чоловіків та жінок *

Регресійний аналіз за категоріями індексу маси тіла (ІМТ) для всіх груп раку, пов’язаних із ожирінням, у чоловіків та жінок

Неспецифічні типи ожиріння, пов’язані з ожирінням

В аналізи на неспецифічні типи ожиріння, пов'язані з ожирінням, було включено 25 945 чоловіків та 26 099 жінок. Базові результати для цих пацієнтів суттєво не відрізнялись від базових результатів, описаних у таблиці 1 (дані не наведені). Медіана періоду спостереження становила 3,1 (1,7–5,0) років у чоловіків та 3,1 (1,7–5,1) у жінок. Під час спостереження у 533 (2,1%) чоловіків та 385 (1,5%) жінок діагностували нестатевий рак, пов'язаний з ожирінням.

У чоловіків ІМТ асоціювався з більш високим ризиком розвитку неспецифічного раку, пов’язаного з ожирінням, у віці та повністю скоригованими аналізами (HR 1,17 (95% ДІ 1,05-1,30) та HR 1,18 (95% ДІ 1,06-1,31)). (таблиця 4). У категоріальних аналізах ІМТ 30,0–35,0 кг/м 2 та ІМТ ≥35,0 кг/м 2 також були пов’язані з більш високим ризиком розвитку неспецифічного раку ожиріння у чоловіків (таблиця 3). У жінок не було виявлено жодних значущих зв'язків між ІМТ як постійною або категоріальною змінною та неспецифічними видами ожиріння.

Регресійний аналіз раку, пов'язаного з ожирінням, не пов'язаного зі статтю, у чоловіків та жінок *

Ракові захворювання, пов’язані із статевим ожирінням

В аналізи на ракові захворювання, пов'язані зі статтю, було включено 26 226 чоловіків та 25 357 жінок. Базові результати для цих пацієнтів суттєво не відрізнялись від базових результатів, описаних у таблиці 1 (дані не наведені). Медіана періоду спостереження у цих пацієнтів становила 3,1 (1,7–5,0) років у чоловіків та 3,1 (1,7–5,1) у жінок. Під час спостереження у 170 (0,7%) чоловіків та 575 (2,3%) жінок був діагностований рак, пов'язаний зі статтю.

У чоловіків не було знайдено значущих зв'язків між ІМТ як постійною або категоріальною змінною та раком передміхурової залози (таблиці 2 та 5). У жінок ІМТ асоціювався з більш високим ризиком розвитку раку яєчників, ендометрія та молочної залози у віці та повністю скоригованих аналізів (HR 1,22 (95% ДІ 1,13-1,31) та HR 1,22 (95% ДІ 1,14-1,32)). У категоріальних аналізах ІМТ 25,0–30,0 кг/м 2, ІМТ 30,0–35,0 кг/м 2 та ІМТ ≥35,0 кг/м 2 були пов’язані з більш високим ризиком розвитку раку яєчників, ендометрію та молочної залози у жінок (таблиця 2).

Регресійний аналіз раку, пов'язаного із статтю, у чоловіків та жінок *

Обговорення

Результати цього дослідження показали, що ІМТ був пов’язаний із загальною групою раків, пов’язаних із ожирінням, як у чоловіків, так і у жінок із СД2. Були виявлені важливі відмінності між чоловіками та жінками; ІМТ був пов’язаний з неспецифічними видами ожиріння у чоловіків, але не у жінок. Результати, що стосуються статевих ракових захворювань, показали, що ІМТ асоціюється з раком молочної залози яєчників, ендометрію та постменопаузи у жінок. У чоловіків не виявлено зв'язку між ІМТ та розвиненим раком простати.

Це перше дослідження, яке описує зв'язок між ІМТ та загальною групою раків, пов'язаних з ожирінням, у великій когорті чоловіків та жінок із Т2Д. Дослідження з Японії не змогло знайти зв'язок між ІМТ та усіма видами ожиріння, раком6. Однак це дослідження включало 2334 пацієнта, з яких лише у 35 пацієнтів розвинувся рак під час спостереження.6

У цьому дослідженні жінки з ожирінням мали на 51% вищий ризик розвитку раку молочної залози яєчників, ендометрія та постменопаузи порівняно з худими жінками з T2D під час спостереження. Лише в одному попередньому дослідженні було описано зв'язок між ІМТ та специфічними для статі раками у жінок із СД2. Міао Йонассон та співавт. Описали на 39% вищий ризик раку молочної залози в постменопаузі порівняно з худими жінками8. Зв'язок ІМТ із цими типами раку може бути пов'язаний зі збільшенням вироблення естрогену в жировій тканині у жінок із надмірною вагою та ожирінням із ожирінням T2D12. Встановлено, що ІМТ та сам T2D пов’язані з більш високим ризиком раку ендометрія та молочної залози.3. В сукупності це свідчить про те, що особливо страждаючі ожирінням жінки з T2D мають ризик розвитку раку ендометрія та раку молочної залози в постменопаузі. З іншого боку, деякі дослідники ставлять під сумнів зв'язок між самим T2D та раком молочної залози. Вони припустили, що більш високий ризик раку молочної залози в постменопаузі у жінок з T2D може бути повністю пояснений залишковим змішанням надмірної ваги, а не проблемою з порушенням обміну речовин, пов'язаним з контролем глюкози.

Відповідно до результатів цього дослідження, Мяо Йонассон та співавтори не змогли знайти зв'язок між ІМТ та раком передміхурової залози у чоловіків з Т2D.8 Однак вони включали всі раки передміхурової залози, тоді як лише поширений рак передміхурової залози описаний Всесвітньою наукою про рак. Фонд, який повинен бути пов'язаний з ІМТ у загальній популяції.5 Тим не менше, Робоча група Міжнародного агентства з досліджень раку нещодавно описала, що докази щодо профілактичного ефекту відсутності надлишку жиру в організмі при смертельному раку передміхурової залози обмежені. додає до літератури, що зв’язок між ІМТ та розвиненим раком передміхурової залози відсутній, принаймні, не у чоловіків із СД2. Тому передовий рак передміхурової залози слід розглядати як пов’язаний із ожирінням.

Сильними сторонами цього дослідження було перспективне проектування та використання великої когорти пацієнтів з T2D, дані про ІМТ яких були доступні. Слід також зазначити деякі обмеження цього дослідження. По-перше, досліджувана популяція складалася лише з пацієнтів із СД2, які лікуються на первинному рівні. У пацієнтів, які перебувають у вторинній медичній допомозі, часто спостерігаються гірші прояви T2D, а отже, ризик раку може бути вищим. Незважаючи на те, що це обмеження передбачає, що загальні результати наших результатів обмежені первинною медичною допомогою, воно все ще є репрезентативним для більшої частини популяції T2D через те, що більшість (> 85%) пацієнтів з T2D лікуються у первинній медичній допомозі у Нідерландах.15

По-друге, клінічні дані та дані про вживання ліків когорти ZODIAC щороку збирали медичні сестри та лікарі загальної практики. Отже, надійність даних залежить від їх точності. По-третє, дані про ІМТ відсутні у 9% пацієнтів. Значення ІМТ для цих пацієнтів оцінювали за допомогою кількох імпутацій. По-четверте, можна було б обговорити групування раку, пов'язаного з ожирінням. Всі різні види раку були взяті разом, оскільки загальна кількість подій була б замалою при дослідженні кожного з видів ожиріння, окремо. Тим не менше, окремий аналіз був би кращим. Нарешті, період спостереження був відносно коротким для епідеміології раку, і тому кількість подій порівняно невелика.

Висновки

У чоловіків з T2D ІМТ пов’язаний із загальною групою раків, пов’язаних з ожирінням, та з неспецифічними раками, пов’язаними з ожирінням. Однак ІМТ не пов’язаний із запущеним раком простати. Це дослідження наводить додатковий аргумент для того, щоб ставити під сумнів поширений рак передміхурової залози, пов’язаний із ожирінням, принаймні у чоловіків із СД2. У жінок ІМТ асоціюється із загальною групою раку, пов’язаного з ожирінням, а також з раком молочної залози яєчників, ендометрію та постменопаузи. ІМТ не пов’язаний із неспецифічними видами ожиріння, пов’язаними з ожирінням у жінок з T2D.

Подяки

Автори дякують реєстраційним групам Комплексного онкологічного центру в Нідерландах за збір даних для Нідерландського реєстру раку та за можливість пов’язати Реєстр із когортою ZODIAC.