Взаємозв’язок між фосфоліпідами та резистентністю до інсуліну: від клінічних до експериментальних досліджень

Центр регенеративної медицини, Інститут поступальної медицини, Університет Циндао, Циндао, Китай

Листування

Венгуанг Чанг, Центр регенеративної медицини, Інститут поступальної медицини, Університет Циндао, Циндао, Китай.

Відділи фармакології та терапії, біохімії та медичної генетики, Центр дослідження та лікування атеросклерозу, Науково-дослідний інститут дитячої лікарні DREAM, Манітоба, Університет Манітоби, Вінніпег, МБ, Канада

Центр регенеративної медицини, Інститут поступальної медицини, Університет Циндао, Циндао, Китай

Листування

Центр регенеративної медицини, Інститут поступальної медицини, Університет Циндао, Циндао, Китай

Анотація

Інсулінорезистентність, спричинена дієтою з високим вмістом жиру та неправильним способом життя, є головним фактором, що сприяє патогенезу метаболічних захворювань. Однак основні молекулярні механізми залишаються незрозумілими. Нещодавні дослідження метаболічної дисфункції розширили це за межі просто підвищеного рівня холестерину та тригліцеридів та визначили ключову роль метаболізму ліпідів. Наприклад, змінений метаболізм фосфоліпідів сьогодні став центральним у патогенезі метаболічних захворювань. У цьому огляді ми обговорюємо зв'язок між чутливістю до інсуліну та метаболізмом фосфоліпідів та висвітлюємо найбільш значущі відкриття, зроблені за останні кілька десятиліть. Нарешті, ми узагальнюємо сучасні знання про молекулярні механізми, пов’язані з фосфоліпідами та резистентністю до інсуліну, та надаємо нові уявлення про майбутні дослідження їх взаємозв’язку.

1. ВСТУП

2 ФОСФОЛІПІДНИЙ СИНТЕЗ

3 КЛІНІЧНІ ДОКАЗИ АСОЦІАЦІЇ ФОСФОЛІПІДІВ І ЧУТЛИВОСТІ ІНСУЛІНІВ

В клінічних дослідженнях було показано, що інші гліцеролфосфоліпіди, такі як похідні кардіоліпіну та фосфатидилінозитолу, пов’язані з чутливістю до інсуліну. 48, 49 Вміст кардіоліпіну підвищувався щоденними фізичними вправами середньої інтенсивності у хворих на цукровий діабет 2 типу, що супроводжувалося покращенням чутливості до інсуліну. 49 Цікаво, що пацієнти з ожирінням із втратою ваги в результаті шлункового шунтування показали зміни лише певних видів жирних кислот кардіоліпіну після фізичних вправ без значних змін загального вмісту кардіоліпіну. 50 У цьому дослідженні фізичні вправи, що підвищували чутливість до інсуліну порівняно з контролем, супроводжувались збільшенням кількості кардіоліпіну (C18: 2) 4 та зниженням кардіоліпіну (C18: 2) 3 (C18: 1) 1, кардіоліпіну (C18: 2) 2 ( C18: 1) 2 та кардіоліпін (C18: 2) 3 (C18: 0) 1 вид без істотних змін загального вмісту кардіоліпіну.

Дефекти транспорту глюкози та активації атипової протеїнкінази С (αPKC) спостерігались у культивованих міоцитах, отриманих від людей, що страждають ожирінням/страждають на порушення глюкози. 51 Відомо, що PIP3, який є похідним фосфатидилінозитолу за допомогою фосфоїнозитид-3-кіназ класу I (PI3K) (рис.2), опосередковує вплив інсуліну на транспорт глюкози через αPKC. 48 У цьому клінічному дослідженні гіперінсулінемічно-еуглікемічних затискачів, порівняно з контролем, індукована інсуліном активація αPKC зменшувалася за рахунок зниження здатності PIP3 безпосередньо активувати αPKC у групах із порушенням толерантності до глюкози та діабетиками 2 типу. Було припущено, що ця дефектна активація αPKC, опосередкована PIP3, може сприяти резистентності до інсуліну скелетних м’язів.

На додаток до гліцеролфосфоліпідів, в клінічних дослідженнях було показано, що змінений сфінгомієлін асоціюється з резистентністю до інсуліну. Вміст сфінгомієліну в мембрані еритроцитів та мембрані адипоцитів позитивно корелював із початковим вмістом інсуліну в плазмі натще та HOMA-IR у худих та із надмірною вагою (але без діабету) учасників. 9, 10 Клінічне дослідження показало, що деякі види сфінгомієліну з жирними кислотами, такі як сфінгомієлін (C18: 0), але не загальний сфінгомієлін, позитивно корелювали з резистентністю до інсуліну, 52 Однак інше клінічне дослідження показало, що сфінгомієлін (C16: 0, C24: 1, C26: 1) були пов'язані зі зменшенням шансів аномального HOMA-IR у літніх людей (середній вік> 70), 41 припускаючи, що окремі види сфінгомієліну можуть мати різні зв'язки з резистентністю до інсуліну.

Хоча клінічні дослідження показали зв'язок між фосфоліпідами та чутливістю до інсуліну, все ще не ясно, чи є зміни у фосфоліпідах причиною чи наслідком резистентності до інсуліну. Нещодавно був проведений метаболічний аналіз 431 учасника, включаючи 133 нещодавно розроблених діабетиків типу 2 з 2117 нормоглікемічних американських індіанців, яким стежили в середньому 5,5 років, 11 фосфатидилхоліну (22: 6, 20: 4) разом з трьома іншими метаболітами були значно пов'язані з зниження ризику діабету, 11 припускаючи, що аномальний склад фосфатидилхоліну може бути причиною резистентності до інсуліну. Однак взаємозв'язок між чутливістю до інсуліну та фосфоліпідами є дуже складним процесом, оскільки множинні зміни клітинного сигналу пов'язані зі зміненим метаболізмом фосфоліпідів у відповідь на стимуляцію інсуліном.

4 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ДОКАЗИ АСОЦІАЦІЇ ФОСФОЛІПІДІВ І ІНСУЛІНСЬКОЇ ЧУТЛИВОСТІ ТА ЗВ'ЯЗАНІ МЕХАНІЗМИ

4.1 Зв'язок між фосфатидилхоліном, фосфатидилетаноламіном та чутливістю до інсуліну

4.2 Роль фосфатидилінозитолу та похідних фосфатидилінозитолу в чутливості до інсуліну та секреції інсуліну

4.3 Роль кардіоліпіну у функції мітохондрій та чутливості до інсуліну

Кардіоліпін також бере участь у динамічній регуляції мітохондрій. Мітохондріальні динамічні зміни тісно пов'язані з інсулінорезистентністю. Миші з нокдауном специфічного для печінки мітофузину 2 (Mfn2) (ключового білка для злиття мітохондрій) виявляли печінкову резистентність до інсуліну та непереносимість глюкози. Посилене ділення мітохондрій спостерігалося в скелетних м’язах ожирілих гризунів та людей, і це супроводжується резистентністю до інсуліну. 52, 82, 83 Крім того, годування щурів з високим вмістом жиру індукує поділ мітохондрій та резистентність до інсуліну в дорсальному вагусному комплексі мозку через зміни Drp1. 84 Надмірна експресія ALCAT1, яка збільшує довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти видів кардіоліпіну, призвела до зменшення мітохондріального злитого основного білка Mfn2 та його експресії мРНК. 85 І навпаки, нокдаун ALCAT1 збільшував білок Mfn2 та його експресію мРНК. 85, 86 Крім того, було показано, що кардіоліпін потрібен безпосередньо для активації DRP1. 87 Більш детальну інформацію щодо кардіоліпіну та мітохондріальної динаміки див. 56 Хоча існує обмежена кількість прямих доказів, що пов’язують кардіоліпін із чутливістю до інсуліну, можливо, кардіоліпін може регулювати інсулінорезистентність за допомогою модуляції мітохондріальної динаміки (рис.

4.4 Зв'язок сфінгомієліну з чутливістю до інсуліну

5 ВИСНОВКИ

Експериментальні та клінічні дослідження дозволили отримати безліч доказів, що свідчать про роль фосфоліпідів у різноманітних фізіологічних процесах і як критичні модулятори чутливості до інсуліну. У цьому огляді ми подали короткий огляд кожного виду фосфоліпідів та їх взаємозв'язок із резистентністю до інсуліну. Фосфоліпіди впливають на дію інсуліну різними способами - від регулювання секреції інсуліну в клітинах підшлункової залози до опосередкування дії інсуліну на скелетні м’язи та адипоцити та модуляції засвоєння глюкози, пов’язаної з експресією генів, а також контролю динаміки мітохондрій (рис. 3). Незважаючи на те, що для подальшого розуміння функціонального значення цих спостережень все ще необхідні подальші дослідження, фосфоліпіди залишаються перспективною мішенню для контролю фізіологічних або патофізіологічних процесів, що впливають на чутливість до інсуліну.

ПОДЯКИ

Ця робота була підтримана грантом від природознавчого фонду провінції Шаньдун (ZR2017BH087), Національного фонду природничих наук Китаю (81700704), Фонду серця та інсультів Канади (G ‐ 17‐0015950) та Національної науки та техніки Дослідницька рада Канади (RGPIN ‐ 2014‐03640). G.M.H є канадським кафедрою молекулярного метаболізму кардіоліпіну.

КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

Автори підтверджують відсутність конфлікту інтересів.