Вплив зниження рівня холестерину ЛПНЩ на прогресування ниркової хвороби

Знайдіть цього автора на Google Scholar
Знайдіть цього автора на PubMed
Шукайте цього автора на цьому сайті
Для листування: [email protected]

Анотація

ХБН вражає приблизно 1 із 10 дорослих і пов’язаний із підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, ШОЕ та смерті. 1 Лише меншість пацієнтів з ХХН перейдуть на ШОЗ (оскільки більшість пацієнтів помирають першими), але суттєво підвищений ризик захворюваності та смертності, пов’язаний із ШРСР, 2 разом із його наслідками для якості життя 3 та вартості для систем охорони здоров’я, 4 роблять його профілактику вкрай бажаною. Хоча інгібування ренін-ангіотензинової системи уповільнює прогресування протеїнурологічних нефропатій, 5,6 існує потреба в додаткових терапіях, які безпечно уповільнюють прогресування ХХН.

Експериментальні дослідження показали, що ліпіди можуть сприяти прогресуванню хвороби нирок. 7 Попередні метааналізи рандомізованих досліджень (які включали пацієнтів без ХХН та з незначним зниженням коефіцієнта ШКФ) показали, що зниження рівня холестерину ЛПНЩ може зменшити швидкість втрати клубочкової фільтрації приблизно на 1 мл/хв на рік. 8,9 Однак ці дослідження не включали пацієнтів із запущеною ХХН (тобто стадією 3B і вище), які, як правило, прогресують швидше, ніж ті пацієнти на більш ранніх стадіях, серед яких подібний пропорційний ефект може призвести до вартих затримок при ESRD.

Дослідження захисту серця та нирок (SHARP) показало, що зниження рівня холестерину ЛПНЩ із застосуванням симвастатину (20 мг) та езетимібу (10 мг) щодня у пацієнтів із ХХН безпечно знижує частоту серйозних атеросклеротичних подій 10 і надає можливість оцінити ефекти зниження рівня холестерину ЛПНЩ при прогресуванні хвороби нирок.

Результати

Загалом 6245 учасників не були на діалізі в той момент, коли вони були рандомізовані на симвастатин плюс езетиміб проти плацебо (рис. 1). Ця група включала 10 пацієнтів (5 пацієнтам, яким було виділено симвастатин плюс езетиміб, та 5 пацієнтам, яким було призначено плацебо), які спочатку були рандомізовані лише на симвастатин і отримали трансплантацію нирки перед повторною рандомізацією на симвастатин плюс езетиміб у порівнянні з плацебо (але не включає 2 пацієнтів, яких було виявлено після публікації результатів основного випробування, 10 як перебували на діалізі перед повторною рандомізацією). Серед усіх 6245 пацієнтів вихідні характеристики були добре збалансовані між рандомізованими методами лікування (таблиця 1, додаткова таблиця 1). Серед 6027 (97%) пацієнтів із централізованим вимірюванням креатиніну середній коефіцієнт коефіцієнта шуму становив 27 (SD = 13) мл/хв на 1,73 м 2, при цьому 3784 (63%) пацієнти мали стадії 4 або 5 ХХН (тобто eGFR 2). Серед 5572 (89%) пацієнтів із центрально виміряним співвідношенням альбуміну та креатиніну в сечі (ACR) 2357 (42%) пацієнтів мали макроальбумінурію (ACR> 34 мг/ммоль). Найпоширенішими причинами захворювань нирок були гіпертонічна нефропатія або реноваскулярна хвороба (22%), ГН (18%), діабетична нефропатія (15%) та кістозна хвороба нирок (11%).

Пробний профіль та діаграма учасників.

Базові характеристики за розподілом лікування серед 6245 пацієнтів, які не перебувають на діалізі при рандомізації

Серед пацієнтів, що вижили, середня тривалість спостереження становила 4,8 року. Відповідність було визначено як принаймні 80% запланованого симвастатину плюс езетиміб або таблетки плацебо, прийнятих після попереднього спостереження. У середній точці дослідження 2038 (73%) пацієнтів, яким було виділено симвастатин та езетиміб, залишались відповідними або приймали статин, що не вивчався, тоді як 215 (8%) пацієнтів, яким було призначено плацебо, приймали статин, який не вивчався (табл. 2). Отже, середня різниця між двома рандомізованими групами у пропорції прийому симвастатину плюс езетиміб або статину, що не вивчався, становила 65%. Середня різниця холестерину ЛПНЩ у тій же точці становила 0,96 (SEM = 0,02) ммоль/л.

Середнє використання досліджуваного симвастатину плюс езетиміб або не досліджуваний статин серед 6245 пацієнтів, які не знаходились на діалізі при рандомізації, і середня зміна рівня холестерину ЛПНЩ у плазмі крові від вихідного рівня за періодом спостереження

Протягом періоду спостереження 1057 (33,9%) учасників, які виділяли симвастатин та езетиміб, досягли ESRD порівняно з 1084 (34,6%) пацієнтами, яким було призначено плацебо (коефіцієнт коефіцієнта [RR], 0,97; 95% довірчий інтервал [95% ДІ], 0,89 до 1,05; Р = 0,41) (рис.2). Виділення симвастатину та езетимібу не асоціювалося зі значним зниженням ризику будь-якого з попередньо визначених допоміжних ниркових наслідків: ШОЕ або смерть з будь-якої причини (RR, 0,97; 95% ДІ, 0,90-1,04; P = 0,34) або ESRD або подвоєння базового рівня креатиніну (RR, 0,93; 95% ДІ, від 0,86 до 1,01; P = 0,09).

Вплив розподілу симвастатину плюс езетиміб на ниркові результати серед 6245 пацієнтів, які не перебувають на діалізі при рандомізації.

Очікувалось, що SHARP не матиме достатньої статистичної потужності, щоб забезпечити надійну оцінку ефектів лікування в певних клінічних обставинах, і тому аналіз підгруп планувався лише як третинні оцінки. 11 Не було доказів того, що пропорційний ефект розподілу симвастатину та езетимібу на ШОЕ (або інші ниркові наслідки) відрізнявся між учасниками з різними стадіями ХХН (рис. 3, додаткові малюнки 1 та 2) або серед підгруп учасників, визначених діапазон інших базових характеристик після обліку багаторазового тестування (додаткові рисунки 1–4).

Ефекти розподілу симвастатину плюс езетиміб на ESRD за базовим рівнем СКФР серед 6245 пацієнтів, які не перебувають на діалізі при рандомізації. MDRD, Модифікація дієти при нирковій хворобі.

Вплив розподілу симвастатину та езетимібу на щорічне зниження показника СКФР серед 5037 пацієнтів, які не перебувають на діалізі при рандомізації, принаймні з трьома подальшими спостереженнями СКФР

Вплив розподілу на симвастатин плюс езетиміб на швидкість зміни eGFR серед 5037 пацієнтів, які не перебувають на діалізі при рандомізації, принаймні з трьома наступними eGFR за базовим рівнем (A) eGFR та (B) альбумінурією.

Також були проведені дослідницькі аналізи впливу лікування на протеїнурію та гостру хронічну ниркову недостатність. Серед 3022 пацієнтів, які не розпочали діаліз і не взяли зразок сечі в середній точці дослідження, не було суттєвої різниці середнього геометричного показника ACR сечі (симвастатин та езетиміб у порівнянні з плацебо: 168 [SEM = 8,4] мг/г проти 154 [SEM = 7,7] мг/г; Р = 0,20). Виділення симвастатину та езетимібу не асоціювалося зі зниженням ризику гострої хронічної ниркової недостатності (209 [6,7%] проти 231 [7,4%]; RR, 0,91; 95% ДІ, 0,75-1,09; P = 0,30 ).

Обговорення

Серед 6245 учасників з ХХН, які не були на діалізі при рандомізації, зниження рівня холестерину ЛПНЩ приблизно на 1 ммоль/л за допомогою симвастатину та езетимібу протягом приблизно 5 років не мало суттєвого впливу на прогресування захворювання нирок до ESRD або допоміжні заздалегідь визначені результати ESRD або смерть від будь-яка причина, або ШОЕ, або подвоєння базового рівня креатиніну. Ці висновки підтверджуються відсутністю суттєвого впливу на статистично більш чутливий рівень зниження ШКФР. Аналіз підгруп не виявив жодного конкретного типу учасників, котрий, здавалося б, отримав більшу (або меншу) користь порівняно із загальним результатом.

SHARP - це найбільше дослідження зниження рівня ЛПНЩ у пацієнтів із запущеною ХХН. З більш ніж 2000 подій ESRD він мав чудову статистичну потужність (> 90%) для виявлення пропорційного зменшення на 15% та хорошу потужність (> 80%) для виявлення більш помірного зниження частоти ESRD на 10%. Отже, ці дані є найбільш надійними даними для оцінки того, чи знижує рівень холестерину ЛПНЩ функцію нирок. Однак SHARP не був розроблений для порівняння ефектів зниження рівня холестерину ЛПНЩ із симвастатином та ефектів зниження рівня холестерину ЛПНЩ із симвастатином та езетимібом (і не мав достатньої статистичної сили, щоб зробити це надійно).

У SHARP майже у половини пацієнтів, які досягли ESRD, при рандомізації показник eGFR був нижче 15 мл/хв на 1,73 м 2, а медіана часу до ESRD для таких пацієнтів становила лише близько 1 року. Отже, будь-який вплив зниження холестерину ЛПНЩ на патофізіологію ниркової прогресії мав би мало часу для прояву серед таких пацієнтів. Відомо, що користь статинів у профілактиці серцево-судинних захворювань пропорційно нижча протягом першого року початку лікування12, і, отже, якщо механізм дії був подібним (як пропонували лабораторні експерименти 7), то багато подій при ШОЕ. в SHARP, можливо, не може бути модифікована дослідним лікуванням. Однак на етапі відсутності суттєвої тенденції до ефекту лікування за стадією ХХН.

Учасники SHARP також були набрані з країн, що мають спектр медичного обслуговування та, зокрема, суттєві відмінності у захворюваності на RRT. 13 Деяким учасникам, які померли від ниркової хвороби, могло б бути запропоновано RRT, якби їхнє медичне обслуговування здійснювалося в іншому місці. Однак із 6245 пацієнтів, яким загрожує ШОЕ, лише 134 (2%) пацієнти померли від хвороби нирок до досягнення ШОЕ, і ніякого ефекту лікування не виявлено на результат ШОЕ або смерть.

Ці фактори, швидше за все, не вплинули на статистично більш чутливі оцінки швидкості зміни ШКФР. У SHARP розподіл симвастатину плюс езетиміб призвів до незначного зменшення швидкості зміни коефіцієнта ШКФ на 0,17 (SEM = 0,10) мл/хв на 1,73 м 2 на рік. Цей результат не узгоджується з оцінкою 1,22 (95% ДІ, від 0,44 до 2,00 мл/хв на рік) з попереднього мета-аналізу набагато менших рандомізованих досліджень 9 (але він сумісний з меншим ефектом). Незважаючи на те, що для вимірювання креатиніну на місцевих сайтах могли бути використані різні аналізи, і такі аналізи можуть змінюватися під час випробування, рандомізація дозволила б збалансувати будь-які відмінності (а також безліч факторів, які, як відомо, впливають на надійність рівнянь, що використовуються для оцінки ШКФ), мінімізуючи будь-яке упередження. 14

У клінічній практиці показники eGFR людини не можуть змінюватися лінійно з часом. 15 Оцінка ефекту лікування на середній темп зниження ШКФР може ввести в оману, якщо РГФР варіюється, безумовно, нелінійно. Однак доказів цього у SHARP було небагато: коли пацієнти стратифікувались за кількістю вимірювань креатиніну, отриманих під час дослідження, в обох групах лікування в кожній групі спостерігалися сильні лінійні взаємозв'язки із збільшенням спостереження.

SHARP показав, що зниження рівня холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із ХХН зменшує їх істотно підвищений серцево-судинний ризик, і, отже, вже є вагомі показники для зниження рівня холестерину ЛПНЩ у більшості пацієнтів із ХХН (незалежно від стадії). Відсутність значної вигоди для ниркової прогресії не впливає на цю стратегію, а відсутність небезпеки є обнадійливою. Отже, терапія, що знижує рівень холестерину ЛПНЩ, показана пацієнтам із запущеною ХХН для профілактики атеросклеротичної хвороби, але не прогресування ниркової хвороби.

Стислі методи

Дизайн випробувань та учасники

Про цілі дослідження, дизайн та методи повідомлялося раніше. 10,11 Пацієнти віком від 40 років мали право брати участь, якщо у них ХХН із кількома попередніми вимірами рівня креатиніну в сироватці крові або плазмі не менше 150 мкмоль/л (1,7 мг/дл) у чоловіків або 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл) у жінок, незалежно від використання діалізу. Пацієнти відвідували скринінговий візит, під час якого перевіряли історію хвороби та інші критерії прийнятності та отримували письмову інформовану згоду. Дослідження зареєстровано на ClinicalTrials.gov (NCT00125593 та ISRCTN54137607). Схвалення етики було отримано на всіх навчальних майданчиках перед зарахуванням.

Статистичний аналіз

Основним попередньо визначеним нирковим результатом була ШОЕ, що визначається як ініціативний підтримуючий діаліз або трансплантація нирки. 11 Призначені допоміжні ниркові наслідки включали складені результати ШОЕ або смерть від будь-якої причини та ШОЕ або подвоєння базового рівня креатиніну. Також було визначено, що буде вивчено вплив симвастатину та езетимібу на швидкість зміни рівня СКФ. Про гостру хронічну ниркову недостатність дослідники повідомляли як про серйозну побічну подію та не як попередньо визначений результат.

Аналізи проводились від часу рандомізації до початку застосування симвастатину плюс езетиміб або плацебо, таким чином, що для тих пацієнтів, яким спочатку виділяли симвастатин (20 мг) щодня, події, що відбувались до повторної рандомізації, використовувались лише для оновлення вихідних характеристик. Всі аналізи проводились відповідно до принципу лікування.

Розкриття інформації

Дослідження захисту серця та нирок (SHARP) було розпочато, проведено та інтерпретовано незалежно від основного донора (Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals). Підрозділ клінічних досліджень та відділ епідеміологічних досліджень, які входять до Оксфордського університету, проводять штатну політику щодо неприйняття гонорарів або консультаційних внесків.

Подяки

Найбільш важливим вдячністю є учасники Дослідження захисту серця та нирок (SHARP) та працівники місцевого клінічного центру, регіональні та національні координатори, керівний комітет та комітет з моніторингу даних.

Дослідження фінансувалось компанією Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals за додаткової підтримки Австралійської національної ради з питань охорони здоров’я та медичних досліджень, Британського фонду серця та Британської ради з медичних досліджень.

Основне джерело фінансування (Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals) брало участь у початкових дискусіях щодо проекту випробувань, брало участь двох спостерігачів, які не голосували, до керівного комітету та мало право коментувати (але не вимагати змін) звіти про дослідження. Він не брав участі у зборі даних, аналізі, інтерпретації, написанні звітів або прийнятті рішення про подання для публікації, і він не отримав незакритої копії бази даних судового розгляду. Комісія з письма несе повну відповідальність за зміст цієї статті. Усі члени взяли участь у зборі та аналізі даних та підготовці рукопису. Усі співробітники мали можливість внести свій внесок у інтерпретацію результатів та складання рукопису.