Вплив вілдагліптину на контроль глюкози протягом 24 тижнів у пацієнтів з діабетом 2 типу, недостатньо керований метформіном

Анотація

МЕТА—Ми прагнули оцінити ефективність та безпеку вілдагліптину, нового інгібітора дипептидилпептидази-4, доданого до метформіну протягом 24 тижнів лікування у пацієнтів із діабетом 2 типу.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ- Це було подвійне сліпе, рандомізоване, багатоцентрове, паралельне групове дослідження 24-тижневого лікування 50 мг вілдагліптину щодня (n = 177), 100 мг вілдагліптину щодня (n = 185) або плацебо (n = 182) у пацієнти, які продовжують стабільний режим дозування метформіну (≥1 500 мг/добу), але досягають неадекватного контролю глікемії (A1C 7,5–11%).

РЕЗУЛЬТАТИ—Різниця між терапією (вілдагліптин - плацебо) у скоригованій середній зміні (AMΔ) ± SE в А1С від вихідного рівня до кінцевої точки становила –0,7 ± 0,1% (Р 2 включно), а при ФПГ 83% пацієнтів у кожній групі лікування У первинній популяції ІТТ групи були добре збалансованими на початковому рівні, середній рівень А1С становив 8,4%, а ФПГ - 9,9 ммоль/л у комбінованій когорті. Учасники були переважно кавказькими та ожирінням, середній вік яких становив 54 роки. середня тривалість захворювання 6,2 року. Пацієнти застосовували метформін у стабільній дозі в середньому 17 місяців; середня доза метформіну становила 2100 мг/добу. Стандартний тест на їжу на сніданок проводили на 0 і 24 тижнях в підгрупі з 163 пацієнти з характеристиками, репрезентативними для всієї популяції ІТТ, з яких 53 отримували 50 мг вілдагліптину щодня, 56 - 100 мг щодня та 54 - у групі плацебо.

Ефективність

Безпека та переносимість

Як узагальнено в додатковій таблиці 1, протягом 24 тижнів лікування один або декілька недуг повідомлялися подібним відсотком пацієнтів у кожній групі лікування. Хоча між групами лікування не було помітних відмінностей у частоті будь-якої специфічної АЕ, шлунково-кишкові АЕ були значно рідшими у пацієнтів, які отримували 50 мг вілдагліптину щодня у поєднанні з метформіном, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо та метформін (Р = 0,022, попередньо визначений аналіз). Більшість НЕ, про які повідомлялося під час цього дослідження, вважалися легкими або середніми та не мали підозр на те, що вони пов’язані з досліджуваними ліками. Про серйозні НЕ (SAE) повідомлялося у 2,3, 2,7 та 4,4% пацієнтів, які отримували 50 мг вілдагліптину щодня, 100 мг щодня та плацебо відповідно. НЕ, що призвели до припинення лікування, мали місце у 4,5, 4,4 та 2,2% пацієнтів, які отримували 50 мг вілдагліптину щодня, 100 мг щодня та плацебо відповідно.

SAE, що спостерігались у пацієнтів у групі лікування 50 мг вілдагліптином, були по одному випадку при ішемічній хворобі артерій, тромбозі глибоких вен, гострому увеїті та нирковому конкременті; перші три названі SAE призвели до припинення. SAE, що спостерігались у пацієнтів у групі, що отримувала 100 мг вілдагліптину, були по одному випадку тихої ішемії, ангінозного нападу, гострої ішемії лівої кінцівки, інсульту та підозри на шлунково-кишкову інфекцію (у того ж пацієнта), інфекції сечовивідних шляхів та діареї з дегідратацією. Пацієнт, який зазнав ангінозного нападу, припинив дослідження. SAE, що виникали у пацієнтів, які отримували плацебо, доданий до метформіну, являв собою по одному випадку плоскоклітинного раку шкіри, інвертованого зубця Т, раку скелета, блокування коронарних артерій, бронхіту з загостреною астмою, міоми матки, транзиторної ішемічної атаки та крововиливу в ліве око ( у того ж пацієнта), та ішемічної хвороби артерії з нестабільною стенокардією. Пацієнти з САЕ інвертованого зубця Т та скелетного раку припинили дослідження.

Один пацієнт у кожній групі лікування зазнав одного легкого гіпоглікемічного явища. Про важкі (2 ступеня) гіпоглікемічні події не повідомлялось, і смерті не спостерігалося під час дослідження.

Як систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск, як правило, знижувався під час дослідження у кожній групі лікування, і зниження діастолічного артеріального тиску у пацієнтів, які отримували 100 мг вілдагліптину щодня (AMΔ = -2,0 ± 0,6 мм рт. Ст.), Було значно більшим, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо ( AMΔ = -0,3 ± 0,6 мм рт.ст., P = 0,0343).

ВИСНОВКИ -

Це дослідження демонструє, що інгібітор DPP-4 вілдагліптин у дозах 50 або 100 мг на день при додаванні до монотерапії метформіном призводить до клінічно значущого та залежного від дози зниження FPG та A1C. Ці ефекти пов’язані з покращенням показників функції β-клітин, без збільшення ваги та збільшення частоти гіпоглікемії. Крім того, комбінація дуже добре переноситься, і в цьому дослідженні не виявлено основних проблем безпеки. Таким чином, виявляється, що поєднання вілдагліптину з метформіном є ефективним та добре переносимим підходом до лікування хворих на цукровий діабет 2 типу.

Ці результати узгоджуються з тими, що спостерігались у попередньому дослідженні фази II, проведеному в аналогічній популяції пацієнтів (5). У цьому дослідженні доза дози 50 мг вілдагліптину в дозі 50 мг призвела до плацебо-скоригованого зниження рівня А1С на 0,8% на 12 тижні, а А1С залишався стабільним протягом решти дослідження. Щоденна доза вілдагліптину у дозі 100 мг забезпечила додаткову ефективність, досягнувши плацебо-скоригованого зниження рівня А1С на 1,2% на 12 тижні, без подальших помітних змін рівня А1С. У вищезазначеному дослідженні фази II плацебо-відніманий А1С у пацієнтів, які отримували 50 мг вілдагліптину щодня, доданого до метформіну, становив -0,7%, і це був -1,1% після 52 тижнів лікування, що відображає погіршення рівня глікемічного контролю у пацієнтів, які отримували плацебо та продовження лікування метформіном.

Хоча твердих висновків неможливо зробити на основі порівняння досліджень, проведених у різних популяціях пацієнтів з різними конструкціями, ефективність вілдагліптину, доданого до метформіну, виявляється в межах результатів аналогічних попередніх досліджень з іншими пероральними протидіабетичними препаратами (9–13) та ін'єкційний інкретин-міметичний ексенатид (14). Додаткова таблиця 2 узагальнює ці опубліковані висновки.

Особливо вартим уваги висновок цього дослідження є покращення показників функції β-клітин у пацієнтів, які отримували вілдагліптин. У той час як абсолютні рівні інсуліну в плазмі крові по суті не змінювались при лікуванні вілдагліптином (див. Додаткові рис. 3С і D), обидва режими дозування вілдагліптину викликали подібне, приблизно втричі збільшення функції β-клітин щодо плацебо, виражене як ISR щодо глюкози (рис. 1В ). Відсутність реакції на дозу в цьому параметрі, що описує функцію β-клітин, відображає той факт, що 50 мг вілдагліптину було введено безпосередньо перед тестом на сніданок як у режимі добової дози 50, так і 100 мг вілдагліптину. Дійсно, по суті повне інгібування DPP-4 виробляється або дозою протягом> 4 год (тривалість тестування зразків їжі), а також дозами до 10 мг, і саме тривалість інгібування DPP-4 є дозозалежне (16).

Поліпшення індексу функції β-клітин, що використовується у цьому дослідженні, узгоджується з попередніми звітами, що демонструють значний вплив на інші заходи, такі як коригована відповідь інсуліну після прийому їжі (4). Хоча різноманітні механізми можуть сприяти терапевтичній ефективності інгібіторів DPP-4 (15), ці результати свідчать про важливу роль для поліпшення функції β-клітин.

Відповідно до попереднього досвіду, вілдагліптин переносився дуже добре. Рідко зустрічалася гіпоглікемія, і вілдагліптин не викликав клінічно значущого середнього збільшення маси тіла, незважаючи на поліпшення загального контролю глікемії. Спостереження в цьому дослідженні, що частота побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які отримували вілдагліптин, як правило, були нижчими, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо та продовжували приймати метформін, потребує підтвердження та подальшого дослідження. Загалом, у цьому дослідженні профіль безпеки вілдагліптину був добре охарактеризований.

З цього дослідження можна зробити висновок, що вілдагліптин викликає клінічно значуще та залежне від дози зниження FPG, PPG та, відповідно, A1C при додаванні до монотерапії метформіном. З огляду на свою ефективність та відмінний профіль переносимості, вілдагліптин може бути корисним доповненням до терапевтичного арсеналу для лікування пацієнтів з діабетом 2 типу.

ДОДАТОК -

Список слідчих: Франція: П. Дармон, Р. Дюгірель, М. Леві, А. Пенфорнікс, М. Реміджі, А.М. Саландіні, К. Ледевехат та Р. Міра; Італія: Ф. Пачіні, Е. Бозі, Г. Теста, А. Колао, В. Донадон та Ф. Молло; Швеція: М. Ландін-Ольссон, М. Свенссон, П.А. Янссон, С. Ефендік, І. Лагер, А. Нільссон, У. Адамссон, А. Ханні, Б.Г. Полхем, С.Росснер, А.Шоберг, М.С. Даль, Г. Стромблад, А. Норрбі, Т. Ліндстрем та П.С. Ніколь; США: Д. Керякес, Е. Рот, М. Ренделл, Р. Ліпец, А. Філіс-Цімікас, К. Віджаяраган, Н. Мессіна, П. Мак-Колоу, Л. Ральф, Н. Фрейзер, Дж. Лельєвє, П. Девіс, Дж. Макгілл, Дж. Холкомб, А. Мурадіан, Л. Доергінг, Д. Абуд, В. Драммонд, С. Ель Хафі, К. Хорн, Дж. Мітчелл, Дж. Розенсток, Г. Серфер, К. Робертс, Дж. Капо, К. Стронг, М. Родебо, А. Віллафрія, М. Х'юстон, С. Пол, С. Джонс, Дж. Мінкофф, Дж. Вілкокс, Н. Боганнон, А. Левін, Дж. Брунер, С. Дейслі, Д. Мак-Класкі, Т. Ісаков, Дж. Канг, С. Онг, Дж. Коен, Р. Монторо, Дж. Фідельгольц, А. Форкер, Р. Кеди, В. Зігранг, Л. Анастасі, Ф. Чівітарезе, К. Гершон, Д. Калхун, А. Гарбер, С. Шнайдер, Л. Оланський, С. Шварц, К. Уорд, Р. Мейфілд, X. Пі-Санєр, К. Борденаве, Д. Кендалл, А. Тейлор, С. Йейтс, Е. Завада, К. Флемінг, Д. Сміт, Т. Говард, Р. Егельгоф, Н. Шелі, Дж. Руді, С. Греко, А. Рауба, Г. Брар, Н. Лунде, Дж. Квіглі, Р. Фарсад, Д. Надо, Р. Пратлі, Дж. Пулман і Т. Моретто.

A і B: Середнє значення ± SE A1C (A) та FPG (B) протягом 24 тижнів лікування 50 мг вілдагліптину щодня (▵), 100 мг вілдагліптину щодня (▴) або плацебо (○) у пацієнтів із ЦД 2 типу стабільний режим дозування метформіну (≥1 500 мг/добу). C та D: скоригована середня зміна (± SE) 2-годинної постпрандіальної глюкози (2-годинний PPG) (C) та функції β-клітин (D) та після 24-тижневого лікування 50 мг вілдагліптину щодня (), 100 мг вілдагліптин щодня (▪) або плацебо (□) у пацієнтів з діабетом 2 типу, що продовжує стабільний режим дозування метформіну (≥1 500 мг/добу). *** P Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Пацієнти вивчали та базові характеристики первинної популяції ІТТ

Подяки

Це дослідження фінансувалось Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Ми вдячні слідчим та працівникам 109 центрів, що беруть участь, а також редакторській допомозі Бет Даннінг Лоуер, доктора філософії. Список слідчих міститься у додатку.

Виноски

Опубліковано до друку на веб-сайті http://care.diabetesjournals.org 2 лютого 2007 р. DOI: 10.2337/dc06-1732. Регіон клінічного випробування ні. NCT00099892, Clinicaltrials.gov.

Е.Б. отримав грант на наукові дослідження та гонорари від Novartis. R.P.C., C.C. та E.R. є працівниками та акціонерами Novartis. A.J.G. отримав гранти та підтримку досліджень від Novartis і є членом дорадчої ради Novartis.

Додаткову інформацію до цієї статті можна знайти в Інтернет-додатку за адресою http://dx.doi.org/10.2337/dc06-1732.

У таблиці, що міститься в іншому місці цього випуску, наведено загальноприйняті та одиниці виміру Système International (SI) та коефіцієнти перерахунку для багатьох речовин.

Витрати на публікацію цієї статті частково були сплачені за рахунок оплати сторінок. Отже, ця стаття повинна бути цим позначена як «реклама» відповідно до 18 Розділу США 1734, виключно для зазначення цього факту.

Прийнято 19 грудня 2006 року.
Надійшла 15 серпня 2006 року.

ДОГЛЯД ЗА ДІАБЕТОМ