Вплив ранітидину на збільшення ваги, спричинене оланзапіном

1 Науково-дослідний центр клінічної психіатрії, Університет медичних наук Тебріза, Тебриз 5166614766, Іран

2 Науково-дослідний центр неврології, Департамент статистики та епідеміології, Факультет охорони здоров'я, Університет медичних наук Тебріза, Тебріз 5166614711, Іран

3 Департамент наук про громадське здоров'я, Співпрацюючий центр ВООЗ щодо безпечних громад, Інститут Каролінської, 171 76 Стокгольм, Швеція

Анотація

1. Вступ

Метою цього дослідження було оцінити ефективність ранітидину для ослаблення або попередження індукованого оланзапіном збільшення маси тіла.

2. Матеріали та методи

Дизайн та учасники. У 2009 р. Було проведено рандомізоване клінічне випробування в університетській лікарні Разі в Тебрізі, Іран. До складу дослідження були включені пацієнти, які потрапили до психіатричного відділення Університетської лікарні Разі з діагнозом: шизофренія, шизоафективні та шизофреніформні розлади за критеріями DSM-IV, і планувалося лікуватися оланзапіном. Було застосовано паралельний проект дослідження з двома руками. Було зараховано 52 із 60 пацієнтів, які пройшли перевірку на відповідність вимогам. Блок-схема CONSORT містить додаткові подробиці, як на малюнку 1.

Діаграма CONSORT, що показує потік учасників на кожному етапі дослідження для порівняння ефекту ранітидину та плацебо на збільшення ваги, викликане оланзапіном.

Критеріями включення, крім діагнозу DSM-IV, були наступні: (1) споживання оланзапіну, (2) планова госпіталізація на термін більше 16 тижнів під час прийому оланзапіну, (3) офіційна інформована згода уповноваженого опікуна пацієнтів.

Критеріями виключення були наступні: (1) наявність супутніх фізичних захворювань, (2) одночасне вживання наркотиків, які можуть вплинути на вагу, (3) дотримання певних дієт, відмінних від тих, що передбачені палатою як звичайний режим.

3. Втручання та результати

Протокол лікування. Для дослідної групи лікування розпочали з 600 мг/добу (300 мг 2 рази на добу) ранітидину у вигляді таблеток, призначених для перорального вживання. Лікування тривало протягом 16 тижнів. Пацієнтам контрольної групи давали таблетку плацебо з однаковою формою, смаком, розміром, запахом та кольором ранітидину. Таблетки препарату випускала фармацевтична компанія Sobhan.

Таблетки плацебо були виготовлені промисловим відділом фармацевтичного факультету Університету медичних наук Тебріза. Усі досліджувані пацієнти отримували ранітидин, а також оланзапін, а контрольні пацієнти отримували плацебо з оланзапіном протягом 16 тижнів.

Первинним результатом дослідження була тенденція індексу маси тіла (ІМТ), оцінена на основі щотижневого вимірювання ваги та зросту. Вимірювання проводили за допомогою каліброваних та стандартних приладів. Зростання вимірювали за допомогою учасників, які стояли без взуття, за допомогою стандартної металевої лінійки. Вагу вимірювали також каліброваними цифровими вагами, коли носили легкий одяг.

3.1. Рандомізація та засліплення

Суб'єкти, які відповідали вимогам, були випадковим чином розподілені у дві групи, як показано на малюнку 1. Випадкову послідовність було сформовано за допомогою простого методу рандомізації [11]. Щоб приховати розподіл від дослідників, медсестра палати узгодила випадкову послідовність із наказом про реєстрацію прийому та оголосила код групи розподілу. Медичні працівники, пацієнти та статистичний епідеміолог, який проводив статистичний аналіз, були незрячими щодо типу ліків, забезпечуючи потрійну процедуру осліплення.

3.2. Статистичний аналіз

Дані аналізували за допомогою статистичного програмного пакету SAS 9.1. Були використані як описові, так і аналітичні статистичні методи. Ефекти препарату порівнювали на основі односторонньої гіпотези рівності, порівнюючи тенденцію ІМТ протягом 16 тижнів лікування [12]. Що стосується корельованих множинних вимірювань результату, застосовувались методи поздовжнього аналізу даних. Враховуючи кількість вимірювань та пропущених разів, моделювання коваріацій використовувалось як загальна стратегія аналізу замість середнього моделювання. Компонентна симетрія, TOEPLITZ та авторегресивна модель були трьома методами моделювання коваріації. На основі специфікацій AIC та моделі, а також припущень, TOEPLITZ було вибрано як остаточну модель. В якості вторинного результату дослідження середні показники ІМТ до і після порівняння між групами порівнювались за допомогою незалежних зразків

-тест. Рівень значущості був встановлений на рівні 0,05 при інтерпретації результатів статистичного аналізу.

3.3. Етика

Протокол дослідження та первинний результат дослідження не змінювалися протягом досліджень. Протокол дослідження був затверджений відповідальним комітетом етики Університету медичних наук Тебріза.

4. Результати

Чоловіки становили 63,5% учасників. Середній (стандартне відхилення) вік учасників становив 38,1 (11), а середній (стандартне відхилення) зростання становив 165 (9,6) см. Середня вага становила 62,3 (SD: 9,6) кг на вихідному рівні. Тридцять три суб'єкти (63,5%) мали позитивну сімейну історію ожиріння. Ці вимірювання порівнюються між групами в таблиці 1.

Варіації ІМТ за першим та 17-м вимірами щодо статі та сімейного анамнезу були представлені в таблиці 2. Як можна знайти в цій таблиці, середні зміни ІМТ протягом курсу лікування були вищими у жінок, ніж у чоловіків. Крім того, у тих, хто мав позитивний сімейний анамнез на ожиріння, зростання ІМТ було вищим порівняно з тими, хто не мав такої сімейної історії.

Тенденції ІМТ порівнювали як для плацебо, так і для дослідних груп, як це можна знайти на малюнку 2. Як видно на цьому графіку, ІМТ збільшувався з однаковим нахилом в обох групах до восьмого тижня, тоді як нахил ІМТ знижувався після цього часу точка в групі ранітидину.

Тенденції ІМТ порівняння груп плацебо та ранітидину протягом 16-тижневого курсу лікування оланзапіном. х-вісь: сеанси вимірювання від базової лінії (1) до кінця 16 тижня (17). р-вісь: середній індекс маси тіла (ІМТ).

Середній вихідний ІМТ був на 0,2 кг/м 2 нижчим у групі ранітидину без статистичної значущості. Середній ІМТ у групі ранітидину на 2,8 кг/м 2 був нижчим, ніж у групі плацебо, через 16 тижнів після початку лікування, і спостерігалася різниця виявилася статистично значущою (

). Середній приріст ІМТ від початкового рівня до кінця курсу дослідження через 16 тижнів становив 1,1 для групи ранітидину та 2,4 для групи плацебо. Зміна ІМТ у групі ранітидину становила на 1,3 кг/м 2 менше, ніж у групі плацебо (,). Таким чином, результати показали, що ІМТ збільшився в обох групах протягом перших 16 тижнів дослідження, але збільшення ваги дещо послаблювалось серед пацієнтів, які отримували ранітидин.

Після контролю базових значень та інших коефіцієнтів моделювання поздовжніх даних для порівняння нахилів не змогло показати, що весь нахил тенденції відрізняється для двох груп.

Поздовжня модель також показала, що позитивна сімейна історія ожиріння збільшувала ймовірність індукованого оланзапіном збільшення ваги.

5. Обговорення

Показано, що лікування оланзапіном та клозапіном спричиняє збільшення ваги, що, в свою чергу, може збільшити ризик діабету 2 типу, впливаючи на метаболізм глюкози. Оланзапін - антигістамінний засіб та сильний антагоніст мускаринового рецептора М3, що може пояснити його побічні ефекти при діабеті [13, 14].

Також було показано, що ці препарати збільшують тригліцериди, отже, ризик розвитку ішемічної хвороби. Це питання слід враховувати при призначенні таких ліків, або, бажано, шукати певні шляхи вирішення, щоб запобігти або зменшити ці побічні ефекти [15, 16]. Показано, що рецептор гістаміну H2 є одним із можливих медіаторів поведінки у харчуванні та регулювання ваги [17], таким чином підтримуючи правдоподібність використання антагоністів H2 для контролю індукованого збільшення ваги.

У цьому дослідженні ІМТ та вага зростали протягом 16 тижнів лікування як у групах плацебо, так і у групі ранітидину, які отримували оланзапін. У більшості досліджень, із застосуванням профілактичних засобів або без них, оланзапін призвів до збільшення приросту ваги [7, 8, 18–24]. Однак також було встановлено, що оланзапін може не призвести до збільшення ваги у всіх пацієнтів і навіть може бути пов'язаний із втратою ваги приблизно у 10 відсотків споживачів [25]. Доведено, що ефект збільшення ваги досягає рівня плато протягом 52 тижнів [9].

Оцінюючи вплив ранітидину на тенденцію збільшення ваги у цьому дослідженні, моделювання поздовжніх даних для порівняння схилів не змогло показати, що весь нахил тенденції відрізняється. Хоча протягом тижнів у другій половині досліджуваного періоду виявилось, що нахили дещо відрізняються між групами, незалежно від статистичної значущості, головним завданням дослідження не було порівняння лише другої частини тенденцій. Однак це може припустити гіпотезу, згідно з якою ранітидин може в довгостроковій перспективі послабити збільшення ваги, викликане оланзапіном. Багатофакторний аналіз показав, що ця різниця нахилу не залежить від статі, сімейної історії ожиріння та базового значення ІМТ.

З метою запобігання або мінімізації індукованого оланзапіном збільшення ваги дослідники досліджували різні методики, використовуючи різні дозування або галенові форми, а шляхи введення препарату оцінювали як можливі рішення для зменшення збільшення ваги. Це було визнано успішним у деяких дослідженнях [26–28]. Оскільки на толерантність до глюкози впливає оланзапін, деякі дослідження рекомендували використовувати метформін. Тим не менше, суперечливі результати були досягнуті у визнанні його ефективним [24] або без ефективності [19, 20].

Оскільки антагоністи Н2-рецепторів мають менше побічних ефектів, досить прийнятну ціну та кращу доступність, вони можуть бути кращими варіантами для мінімізації збільшення ваги, викликаного антипсихотиками другого покоління. У цьому відношенні нізатидин приділяв більше уваги, і деякі дослідження виявили, що він ефективний для полегшення або запобігання набору ваги, викликаного оланзапіном [7, 16, 21, 23, 29]. Тим не менше, нізатидин також повідомляється як неефективний для полегшення або запобігання індукованого оланзапіном збільшення ваги. Наявні знання щодо інших Н2-антагоністів, таких як фамотидин та ранітидин, є дефіцитними та невизначеними.

Фамотидин (40 мг/добу) порівнювали з плацебо в попередньому рандомізованому клінічному дослідженні на 14 хворих на шизофренію першого епізоду протягом 6 тижнів, щоб оцінити його ефективність при застосуванні як доповнення до оланзапіну (10 мг/добу) [22]. Дослідження не змогло визначити фамотидин настільки ефективним у цьому відношенні. Однак результати дослідження фамотидину видаються непереконливими як через дуже малий обсяг вибірки, так і через короткий курс дослідження. У нашому дослідженні також автори виявили, що ранітидин не відрізнявся від плацебо протягом перших восьми тижнів лікування. Оскільки наше дослідження тривало протягом 16 тижнів, можна було виявити уповільнену ефективність ранітидину для послаблення збільшення ваги, викликаного оланзапіном. Однак дослідники навіть не впевнені, що 16 тижнів дослідження для вивчення ефекту ранітидину достатні, і рекомендують майбутні дослідження з більш тривалим періодом дослідження.

Автори змогли отримати лише одне подібне дослідження про ранітидин. Дослідження було опубліковане іспанською мовою, і ми не змогли вивчити деталі дизайну дослідження. Однак вони виявили, що ранітидин ефективно пом'якшує збільшення ваги, спричинене оланзапіном. Вони виявили, що ранітидин як допоміжне лікування оланзапіну коригував збільшення ваги у 59,6% пацієнтів, а середній приріст ваги був нижчим у тих пацієнтів, які отримували додатковий ранітидин [8].

Багатофакторна модель у нашому дослідженні виявила сімейну історію ожиріння, а також базовий статус ІМТ у пацієнтів як предиктори збільшення ваги, індукованого оланзапіном. Це частково узгоджується з попередніми дослідженнями. Для прогнозування швидкості приросту ваги, зумовленого оланзапіном, у попередніх дослідженнях було запропоновано генетичні фактори, рівень лептину, вихідний ІМТ та стать [29–31].

6. Висновок

Одночасне застосування ранітидину та оланзапіну не запобігає індукованому оланзапіном збільшення маси тіла протягом перших двох місяців дослідження та, схоже, не спричиняє різних нахилів тенденції збільшення ваги протягом перших чотирьох місяців лікування. Хоча незначна зміна нахилу тенденції висуває гіпотезу про те, що спільне застосування ранітидину та оланзапіну може в довгостроковій перспективі послабити збільшення ваги, це потрібно перевірити у більш масштабних довгострокових дослідженнях.

Подяки

Це дослідження базувалося на дисертації на здобуття наукового ступеня медичної спеціальності з психіатрії в Університеті медичних наук Тебріза. Автори заявляють, що у них немає жодного конфлікту інтересів. Автори заявляють про відсутність будь-яких фінансових зв'язків із комерційними даними, згаданими в цій роботі та будь-яким із авторів.