Вплив метформіну на антипсихотичну метаболічну дисфункцію: потенційна роль осі кишечника та мозку

Чао Ло

1 Кафедра клінічної фармакології лікарні Xiangya, Центральний Південний університет, Чанша, Китай,

2 Ключова лабораторія фармакогенетики Хунана, Інститут клінічної фармакології, Центральний Південний університет, Чанша, Китай,

3 Школа наук про життя, Центральний Південний університет, Чанша, Китай,

Сюй Ван

1 Кафедра клінічної фармакології лікарні Xiangya, Центральний Південний університет, Чанша, Китай,

Hanxue Huang

1 Кафедра клінічної фармакології лікарні Xiangya, Центральний Південний університет, Чанша, Китай,

Сяоюань Мао

1 Кафедра клінічної фармакології лікарні Xiangya, Центральний Південний університет, Чанша, Китай,

Хунхао Чжоу

1 Кафедра клінічної фармакології лікарні Xiangya, Центральний Південний університет, Чанша, Китай,

4 Національний центр клінічних досліджень гериатричних розладів, лікарня Xiangya, Центральний південний університет, Чанша, Китай,

Жаоцянь Лю

1 Кафедра клінічної фармакології лікарні Xiangya, Центральний Південний університет, Чанша, Китай,

Анотація

Вступ

Антипсихотичні засоби, відомі своїм антагонізмом дофамінових рецепторів у мозку, широко призначаються пацієнтам із шизофренією та іншими психічними розладами з початку 1950-х (Owen et al., 2016). Антипсихотики другого покоління (СГА) поступово замінили антипсихотики першого покоління як ліки першої лінії через їх чудовий терапевтичний ефект та меншу ймовірність викликати екстрапірамідні симптоми. Однак пацієнти, які отримують СГА, мають ризик метаболічних дисфункцій, які можуть спричинити важкі захворювання [наприклад, діабет 2 типу (T2D), серцево-судинні розлади та ожиріння], зменшити відповідність пацієнтів та збільшити витрати на охорону здоров'я (Lochmann van Bennekom et al., 2013; Вернер та Ковенас, 2014). У клінічній практиці метформін застосовували як ефективний фармацевтичний ад'ювант для полегшення метаболічної дисфункції, спричиненої антипсихотиками (AIMD) (Wu et al., 2007; Samara et al., 2016; Stroup and Gray, 2018).

Осі кишечника та мозку

Антипсихотична метаболічна дисфункція та метформін

Докази клінічних досліджень

Лікування метформіном вважається безпечним та ефективним способом покращення AIMD. Перший звіт про метформін як втручання для поліпшення AIMD був проведений у 19 педіатричних пацієнтів, які отримували антипсихотичні засоби, після спільного введення спостерігали значну втрату ваги та зниження індексу маси тіла (ІМТ) (Morrison et al., 2002). Згодом два рандомізованих контрольованих дослідження (RCT) підтвердили терапевтичний ефект метформіну на AIMD як у підлітків, так і у дорослих пацієнтів. Одне з цих досліджень продемонструвало, що метформін може запобігти індукованому оланзапіном збільшення маси тіла та резистентності до інсуліну при важкій шизофренії або дорослих до шизоафективних захворювань (Baptista et al., 2006). Інший РКД проводився дітям та підліткам, які мали збільшення маси тіла більш ніж на 10% після принаймні 1 року лікування СГА. Лікування метформіном добре переносилось і покращувало контроль ваги, резистентність до інсуліну та аномальний метаболізм глюкози через 16 тижнів прийому лікарських засобів (Klein et al., 2006). Подібні результати були повідомлені у дослідженнях хворих на шизофренію першого епізоду або нелікованих до наркотиків. Втручання метформіну може послабити індуковану антипсихотиками збільшення ваги, дисліпідемію, аменорею та резистентність до інсуліну (Wu et al., 2008a, b, 2012, 2016).

Докази в доклінічних дослідженнях

Подібно до людей, гризуни, які отримували антипсихотичні засоби, мали метаболічну дисфункцію, тоді як метформін, як правило, здатний покращувати AIMD. Спільне введення з метформіном покращує індукований оланзапіном та рисперидоном приріст ваги, накопичення білого жиру, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперліпідемія (Adeneye et al., 2011; Boyda et al., 2012; Hu et al., 2014). Цікаво, що терапевтичні дози метформіну (150 мг/кг) послаблювали печінкову резистентність до інсуліну у самців щурів після гострого лікування оланзапіном, тоді як більші, ніж терапевтичні дози метформіну (400 мг/кг), показали підвищення рівня лактату, побічного продукту мікробіоти кишечника метаболізм (Remington et al., 2015).

Антипсихотики та осі кишечника та мозку

Докази в доклінічних дослідженнях

Докази клінічних досліджень

Метформін та осі кишечника та мозку

Докази в доклінічних дослідженнях

Кабрейро та ін. (2013) вперше продемонстрували, що метформін збільшив тривалість життя Caenorhabditis elegans, які одночасно лікували з кишковою паличкою, змінюючи мікробний метаболізм, припускаючи, що метформін може впливати на кишковий мікробіом ссавців. Справді, сукупні дані показали, що метформін чинить терапевтичний ефект, викликаючи значні зміни в мікробному метаболізмі кишечника та складі мікробіоти (Lee and Ko, 2014; Zhang et al., 2015; Lee et al., 2018). У здорових мишей метформін збільшував кількість веррукомікробних та бактеріоідних речовин та зменшував кількість твердих речовин та протеобактерій (Ma et al., 2018). Роди Akkermansia та Lactobacillus були значно збагачені мишами, яким годували HFD, що одночасно вводили метформін, порівняно з їх рівнями в контрольній групі (Shin et al., 2014; Lee et al., 2018). Обидва роди призвели до значного поліпшення маси тіла, інсуліну, глюкози та ліпідних профілів, що згодом було підтверджено в моделі перенесення мікробіоти кишечника від гризунів, що харчуються HFD, з лікуванням метформіном до однолітків-реципієнтів (Shin et al., 2014; Zhou та ін., 2016; Бауер та ін., 2018; Лі та ін., 2018).

Докази клінічних досліджень

Метформін впливає на вісь гіпоталамус-гіпофіз-щитовидна залоза, впливаючи на секрецію гормону та метаболічні параметри. У жінок із СПКЯ метформін покращував гомеостаз глюкози, що супроводжується зниженням рівня лютеїнізуючого гормону та тиреотропіну в сироватці крові, що вказувало на те, що лікування метформіном може впливати на активність гіпофіза (Billa et al., 2009; Krysiak and Okopien, 2015). Інше клінічне дослідження продемонструвало, що T2D-або антипсихотично-індукована гіперпролактинемія була значно придушена у жінок, які отримували метформін (Krysiak et al., 2016, 2018). Крім того, фармакогенетичне дослідження показало, що поліморфізм rs2815752 NEGR1 (ген, що кодує білок регулятора росту нейронів 1) корелював із тривалою втратою ваги у хворих на цукровий діабет, які отримували метформін (Delahanty et al., 2012).

Висновок

Основні клінічні особливості антипсихотиків другого покоління (СГА) та метформіну та їх основні механізми через вісь кишечника та мозку. Хоча метформін покращує метаболічну дисфункцію, спричинену антипсихотиками (AIMD), механізми через вісь кишечника та мозку ще слід дослідити. AMPKα, аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа α; SCFA, коротколанцюгові жирні кислоти.

Внески автора

CL, XW та HH проводили дослідження літератури. XM, HZ та ZL дали концептуальні поради та критично переглянули рукопис. CL розробив і написав рукопис. Усі автори внесли свій внесок у концептуалізацію та затвердили остаточну версію цього рукопису.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які можна трактувати як потенційний конфлікт інтересів.

Глосарій

Скорочення

AgRP	Пов'язаний з Агуті пептид
AIMD	Індукована антипсихотиками метаболічна дисфункція
ІМТ	Індекс маси тіла
ЦНС	Центральна нервова система
GIT	Шлунково-кишкового тракту
GWAS	Дослідження асоціацій на рівні генома
HFD	Дієта з високим вмістом жиру
NPY	Нейропептид Y
СПКЯ	Синдром полікістозу яєчників
POMC	Проопіомеланокортин
RCT	Рандомізоване контрольоване дослідження
SCFA	Коротколанцюгова жирна кислота
SGA	Антипсихотик другого покоління
СТАТ3	Перетворювач сигналу та активатор транскрипції 3
T2D	Діабет 2 типу.

Виноски

Фінансування. Ця робота була підтримана Національною програмою ключових досліджень та розробок Китаю (2016YFC1306900), Національним фондом природничих наук Китаю (81573508), Відкритим фондом інноваційної платформи в коледжах та Університетом провінції Хунань Китаю ([2015] 54) та Фонд клінічних досліджень лікарні Пекінського університету Унамед-Центральний Південний університет Сіанья (xywm2015I16).