Високі дози внутрішньовенно введеного заліза проти перорально введеного заліза донорам крові з дефіцитом заліза: протокол дослідження для рандомізованого, контрольованого дослідження

Сюзанна Махер

1 Кафедра серології групи крові та трансфузійної медицини, Медичний університет Граца, Грац, Австрія

Камілла Дрекслер

1 Кафедра серології групи крові та трансфузійної медицини, Медичний університет Граца, Грац, Австрія

Інес Лінденау

1 Кафедра серології групи крові та трансфузійної медицини, Медичний університет Граца, Грац, Австрія

2 Кафедра внутрішньої медицини, відділ ендокринології та діабетології, Медичний університет Граца, Ауенбруггерплац 15, 8036 Грац, Австрія

Назанін Саребан

1 Кафедра серології групи крові та трансфузійної медицини Медичного університету Граца, Грац, Австрія

Пітер Шленке

1 Кафедра серології групи крові та трансфузійної медицини, Медичний університет Граца, Грац, Австрія

Карін Амрейн

2 Кафедра внутрішніх хвороб, Відділ ендокринології та діабетології, Медичний університет Граца, Ауенбруггерплац 15, 8036 Грац, Австрія

Анотація

Передумови

Близько 2–3% населення бере участь у програмах донорства крові. Кожне здавання цільної крові або десять здач аферезу спричиняють втрату 200–250 мг заліза. Як результат, одним із найпоширеніших ризиків регулярних донорів крові є дефіцит заліза. Незважаючи на те, що це відомо десятки років, у більшості країн статус заліза в даний час не оцінюється та не лікується у цій популяції. Особливо страждають жінки в пременопаузі, оскільки вони мають менші запаси заліза та вищі добові потреби. Крім анемії, дефіцит заліза може призвести до втоми та погіршити когнітивні та фізичні показники. Поточні препарати заліза для внутрішньовенного введення добре переносяться і дозволяють застосовувати великі дози до 1 г за один прийом. Наша гіпотеза полягає в тому, що для донорів крові з дефіцитом заліза внутрішньовенне введення заліза є більш ефективним і таким же безпечним, як і пероральні добавки заліза. Оскільки анемія є однією з найпоширеніших причин відстрочки від постійного або періодичного віднесення донорів, підтримка багатого залізом донорського фонду може допомогти запобігти дефіциту кровопостачання та уникнути супутніх захворювань, пов’язаних з дефіцитом заліза.

Методи/дизайн

У цьому рандомізованому клінічному дослідженні ми включаємо донорів крові чоловіків та жінок у віці ≥18 та ≤65 років із значенням феритину ≤30 нг/мл. Стратифіковані за статевою ознакою, учасники рандомізовані за допомогою веб-інструменту рандомізації у співвідношенні 1: 1 або до 1 г внутрішньовенно введеної залізної карбоксимальтози або до 10 г добавок фумарату заліза в одній-двох добових дозах по 100 мг кожна. Через вісім до 12 тижнів після першого візиту в обох групах оцінюють стан заліза, кількість крові та симптоми. Основною кінцевою точкою є різниця в насиченості трансферину (%) після втручання між обома групами. Вторинні кінцеві точки включають інші параметри метаболізму заліза та кількість еритроцитів, кількість пацієнтів з побічними явищами, пов’язаними з наркотиками, та суб’єктивні симптоми, включаючи симптоми синдрому неспокійних ніг, якість життя та втома.

Обговорення

Добавки заліза, що вводяться внутрішньовенно неанемічним, але дефіцитним залізо донорам крові, можуть представляти ефективну стратегію захисту донорів крові від супутніх захворювань, пов’язаних з дефіцитом заліза, а отже покращують добробут донорів крові. Більше того, добавки заліза допоможуть підтримувати наповнений залізом донорський кров.

Судова реєстрація

Електронний додатковий матеріал

Інтернет-версія цієї статті (doi: 10.1186/s13063-016-1648-y) містить додаткові матеріали, доступні для авторизованих користувачів.

Передумови

Потенційні ризики, пов'язані з терапією залізом, включають маскування інших причин дефіциту заліза, перевантаження залізом при невпізнаному гемохроматозі та побічні ефекти, пов'язані з наркотиками. Результати інтервенційних випробувань в інших умовах вказують на те, що важкі лікарські реакції перорального та внутрішньовенного заліза рідкісні, і що побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту спостерігаються рідше при внутрішньовенному введенні заліза, ніж при застосуванні пероральних препаратів заліза [25, 28]. Однак анафілактичні реакції були описані при внутрішньовенному введенні заліза [29]. Новим, частим несприятливим ефектом після внутрішньовенної інфузії заліза і частіше після інфузії карбоксимальтози заліза є гіпофосфатемія, яка може бути важкою і може призвести до глибокої слабкості та навіть остеомаляції [30–33].

Цілі та гіпотеза дослідження

Це дослідження оцінить ефективність, безпеку та доцільність внутрішньовенної інфузії великих доз заліза донорам крові з дефіцитом заліза шляхом порівняння внутрішньовенно введеної карбоксимальтози заліза з пероральними добавками фумарату заліза.

Наша гіпотеза полягає в тому, що 1 г внутрішньовенно влитої залізної карбоксимальтози покращить статус заліза донорам крові з дефіцитом заліза більш ефективно порівняно з порівнянною дозою пероральних добавок заліза (10 г при припущенні 10% швидкості резорбції, даної протягом 8–12 тижнів).

Методи/дизайн

Для цього рукопису в Інтернеті доступний контрольний список SPIRIT (додатковий файл 1).

Вивчати дизайн

Це перспективне рандомізоване клінічне дослідження. Досліджувана популяція складається із здорових дорослих, включаючи донорів цільної крові та аферезу тромбоцитів чоловіків та жінок з дефіцитом заліза (феритин ≤ 30 нг/мл).

Учасники

Критерії включення

Критерії включення такі:

Вік ≥ 18 років і ≤ 65 років

Дефіцит заліза (феритин ≤30 нг/мл при скринінгу - зазвичай до здачі крові)

Виконання австрійських критеріїв донорства крові

Критерії виключення

Критерії виключення такі:

Вагітність або лактація

В анамнезі анафілаксія до внутрішньовенної інфузії заліза або інших речовин

Ознаки або симптоми, що свідчать про гостру або хронічну шлунково-кишкову або надмірну гінекологічну кровотечу

Вивчення препаратів/втручання

Досліджуваними препаратами, що використовуються при втручанні, є:

Високодозові (1000 мг) внутрішньовенні інфузії заліза (залізна карбоксимальтоза, Ferinject ®, виробник Vifor Pharma, Австрія) або

Пероральні добавки заліза (фумарат заліза, Ferretab®, виробник Gerot Lannach, Австрія) у відповідній розрахунковій дозі> 10 000 мг (при умові поглинання 10%, 100 капсул по 152 мг фумарату заліза кожна), прийнятих протягом 8–12 тижнів. Учасникам рекомендується приймати таблетки вранці з апельсиновим або лимонним соком.

Результати

Первинна кінцева точка

Первинною кінцевою точкою є різниця в насиченості трансферину (%) при відвідуванні 1 між внутрішньовенною інфузією високих доз та групою пероральних добавок заліза

Вторинні цілі

Вторинними цілями є:

Інші параметри метаболізму заліза, кількість еритроцитів, включаючи відсоток учасників з нормальним (статевим) гемоглобіном під час відвідування 1 (порівняння групи) та інші параметри (наприклад, фосфат)

Симптоми, включаючи симптоми синдрому неспокійних ніг, якості життя, втоми

Порівняння двох методів лікування щодо частоти та тяжкості побічних явищ, толерантності та відповідності

Методи процедури

Блок-схема процедури дослідження наведена на рис. 1. Загальна тривалість дослідження для кожного пацієнта становитиме 8–12 тижнів. На основі попереднього досвіду з набору донорів крові для спостережних досліджень, ми прагнемо включити двох учасників дослідження на тиждень. Таким чином, загальний період набору персоналу триватиме 21–24 місяці, а загальна тривалість активного навчання становитиме 26 місяців. Набір розпочався у червні 2014 року та був завершений у червні 2016 року. На момент перегляду були включені всі 176 учасників (172 відповідно до розрахунку розміру вибірки плюс 4 відсіву).

Вивчіть блок-схему

Тривалість навчання для окремого учасника

Період активного лікування для кожного учасника становить 8–12 тижнів.

Скринінг

Як правило, після регулярного донорства аферезу цільної крові або тромбоцитів, феритин вимірюють із залишку сироватки для рутинного тестування на інфекційні захворювання. Звичайна письмова інформована згода на донорство крові охоплює додатковий аналіз ферритину. Потім донори із сироватковим феритином ≤30 нг/мл будуть запрошені по телефону для участі у дослідженні.

Візит 0, включаючи процедуру рандомізації (4–6 тижнів після здачі крові)

Донори, які бажають взяти участь, просять відвідати відділення аферезу Департаменту серології групи крові та трансфузійної медицини. Після надання письмової інформованої згоди, перевірки критеріїв включення/виключення та проведення тесту на вагітність сечі у жінок в менопаузі, донор заповнює форму повідомлення про випадок захворювання (ХНН).

CRF включає запитання щодо таких аспектів:

Історія здачі крові (загальна кількість, час)

Анемія в анамнезі

Симптоми втоми

Суб'єктивні фізичні та когнітивні показники, включаючи фізичну активність, про яку самостійно повідомляли, та години роботи, що працювали на тиждень

Симптоми депресії або млявості

Трофічні зміни нігтів або волосся

Втома, спричинена здачею крові

Симптоми синдрому неспокійних ніг

Процедура рандомізації

Кожен учасник буде рандомізований у співвідношенні 1: 1 (стратифікований за статтю) на високі дози парентерально влитого заліза або пероральні добавки заліза за допомогою веб-інструменту рандомізації (http://www.randomizer.at). Відповідність цього програмного забезпечення належній клінічній практиці (GCP) підтверджено Австрійським агентством з охорони здоров'я та безпеки харчових продуктів (AGES).

Зразки крові

30 мл) відбирають у всіх учасників у разі рандомізації парентерально влитого заліза з венозного доступу, розміщеного для застосування внутрішньовенно введеного заліза. Деякі параметри можна виміряти після закінчення дослідження на зразках замороженої крові, що зберігаються при -70 ° C.

Аналізи на приховану кров у фекаліях

Для оцінки прихованих шлунково-кишкових кровотеч всім учасникам пропонується провести три аналізи на приховану кров у фекаліях вдома в період між візитом 0 та відвідуванням 1.

Ліки

Згідно з рандомізацією, учаснику дослідження роздають або 100 таблеток пероральних добавок заліза, або залізо вводять внутрішньовенно слідчим дослідження у присутності медсестри.

Що стосується пероральних препаратів заліза, всі учасники отримують точний графік прийому таблеток разом з чіткими інструкціями відповідно до інструкції: ми пропонуємо приймати 10 таблеток на тиждень (3 дні по 2 таблетки, 4 дні по 1 таблетці) і приймати таблетки з апельсином сік.

Залізо вводять внутрішньовенно учасникам у ліжку в окремій кімнаті відділення аферезу Університетської клініки групи серології та трансфузійної медицини групи крові. Залізо вливають внутрішньовенно протягом 30 хвилин і більше через виділену периферійну лінію. Розроблена стандартна операційна процедура із залученням реанімаційної групи відділення анестезіології, і основне аварійне обладнання доступне постійно.

Відвідування 1 (8–12 тижнів після відвідування 0)

Період лікування становить 8–12 тижнів, оскільки введення 8–13 доз 100 мг заліза протягом одного тижня є можливим, і він також відповідає типовому інтервалу донорства. Крім того, рівень феритину в сироватці крові виявляється хибно високим при аналізі ≤6 тижнів після внутрішньовенної інфузії заліза.

ХНН, включаючи оцінку відповідності, проводиться донором та зразком крові (

30 мл). Усі результати узагальнюються у письмовому звіті для учасників дослідження та надсилаються звичайною поштою.

CRF під час візиту 1 додатково включатиме питання щодо таких аспектів:

Інформація про будь-які відповідні побічні явища, серйозні побічні явища та побічні реакції на лікарські засоби

Дотримання прийому препаратів для перорального прийому (самостійно повідомляється; учасників також просять повернути всі залишки ліків)

Статистичні аспекти

Обґрунтування обсягу вибірки

Обговорення

На сьогодні жодне рандомізоване контрольоване дослідження не порівнювало високі дози внутрішньовенного заліза з пероральними добавками заліза у донорів крові з дефіцитом заліза. Внутрішньовенне введення заліза може бути чудовим варіантом у цій обстановці. Якщо наше дослідження може встановити, що внутрішньовенне введення заліза є можливим для донорів крові і можна подолати такі суттєві перешкоди, як витрати та логістика, високоефективні дози внутрішньовенно влитого заліза, що вводяться відразу після здачі цільної крові або аферезу через наявний венозний доступ, можуть бути дуже ефективним способом для корекції та/або профілактики ятрогенного дефіциту заліза. Подібний підхід може захистити донорів крові від симптомів, пов’язаних з дефіцитом заліза, та допомогти підтримувати наповнений залізом донорський кров.

Статус судового розгляду на момент первинного подання рукопису

Набір для цього випробування триває.

Подяка

Ми цінуємо підтримку відділу аферезу під керівництвом С. Сіпуржинського та М. Степанека. Далі ми вдячні Т. Стояковічу за наукову підтримку лабораторних даних та М. Шреку, К. Рейнпрехту та М. Моріцу за оперативну підтримку. Ми вдячні за статистичну підтримку Департаменту медичної інформатики, статистики та документації Медичного університету Граца щодо розрахунку розміру вибірки.

Фінансування

Випробування фінансується Медичним університетом м. Грац та Vifor Pharma та отримано препарат для перорального прийому від GL Pharma.

Внески авторів

KA, CD та NS розробили дослідження; SM та PS внесли свій внесок у розробку дослідження та процедуру скринінгу; KA забезпечило фінансування проекту; SM, CD та IL формують постійну групу управління випробуваннями за порадами KA та PS; SM, CD та KA склали проект рукопису. Усі автори прокоментували змінені проекти та затвердили остаточний рукопис.

Конкуруючі інтереси

Автори заявляють, що у них немає конкуруючих інтересів.

Схвалення етики та згода на участь

Дослідження проводиться відповідно до керівних принципів GCP та відповідає Гельсінській декларації. Дослідження було схвалено Австрійським агентством з охорони здоров'я та безпеки харчових продуктів (AGES) та Етичним комітетом Медичного університету Граца. Усі учасники дають письмову інформовану згоду.

Скорочення

ВІК	Австрійське агентство з охорони здоров'я та безпеки харчових продуктів
ХНН	Форма звіту про справу
GCP	Хороша клінічна практика
СІТ	Відділення інтенсивної терапії
IV	Внутрішньовенно
PO	Переральний
β-ХГЧ	Бета-людський хоріонічний гонадотропін

Додатковий файл

Контрольний список SPIRIT 2013: Рекомендовані пункти для врахування у протоколі клінічного випробування та відповідних документах *. (DOCX 63 кб)