Вінпоцетин

Пов’язані терміни:

IC50
IBMX
Алкалоїд
Фермент
Радіоліганд
Циклодекстрин
Вінкамін
Деменція
Міцела
Циклічний GMP

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Когнітивні розлади та деменція

Вінпоцетин.

Вінпоцетин - це синтетичний етиловий ефір аповінкаміну, алкалоїду вінки, одержуваного з листя меншого барвінку (Vinca minor). Вінпоцетин був розроблений в Угорщині і використовувався для лікування пацієнтів із втратою пам’яті та зниженням когнітивних здібностей, хоча жодним регулюючим органом він не був схвалений для лікування когнітивних порушень. Він доступний як ліки в Європі і набирає популярності в США як харчова добавка, що покращує пам’ять.

Вінпоцетин посилює кровообіг та метаболізм у мозку. Дослідження на тваринах показали, що вінпоцетин може зменшити втрату нейронів, спричинену зменшеним кровотоком. З 1976 р. Було проведено тридцять чотири дослідження винпоцетину. Багато з них були відкритими, неконтрольованими дослідженнями, проведеними до 1980 р. У цих дослідженнях вінпоцетин часто вводили парентерально. Огляд Кокрана виявив сприятливий ефект вінпоцетину в дозах 30 і 60 мг/добу порівняно з плацебо, проте автори застерегли, що кількість пацієнтів, які отримували лікування протягом 6 місяців або довше, була невеликою. Вони також зазначили, що про несприятливі наслідки повідомлялося непослідовно, без урахування зв'язку з дозою. Рецензенти дійшли висновку: «Незважаючи на те, що основна наука цікава, докази сприятливого впливу вінпоцетину на пацієнтів з деменцією є безумовними та не підтверджують клінічного застосування. Препарат, здається, має незначний побічний ефект при застосуванні доз у дослідженнях. Потрібні великі дослідження щодо оцінки використання вінпоцетину для людей, які страждають від чітко визначених типів когнітивних порушень, щоб дослідити можливу ефективність цього лікування ". 66

Новий підхід до пероральної доставки біонаноструктур при системних захворюваннях

Роза Марта Перес Гутьєррес,. Ізраїль Арзате Васкес, в Наноструктури для порожнини рота, 2017

7.1 Цереброваскулярна хвороба

Вінпоцетин (етил-аповінамін-22-оат, ВП), є похідним алкалоїду вінкаміну (комерційна назва Кавінтон), що використовується при лікуванні ішемічного інсульту та інших цереброваскулярних захворювань (Lin et al., 2014), також було встановлено, що при інкапсулюванні винопепсину виявлявся позитивний вплив на агрегацію крові та плазми, а також зміни в'язкості цільної крові. Однак одним з недоліків VIN є його погана розчинність у воді та в кишковому тракті. Вивчіть різні синтетичні суміші на основі ліпідів, щоб поліпшити життєздатність та отримати перспективні результати. Також див. (Zhuang et al., 2010), дослідження рецептури наноструктурованих ліпідів (NLC) для VIN як пероральної системи доставки. Препарат проводили методом гомогенізації високого тиску; результати були багатообіцяючими для пероральної доставки погано розчинних у воді препаратів.

ВІЛ та інші лентивіруси мають здатність інфікувати та розмножуватися в неділими клітинах, включаючи лінію моноцитів/макрофагів. ВІЛ-інфекція призводить до зниження імунного захисту, спричиняючи значне руйнування макрофагів, дендритних клітин, Т-хелперних клітин та інших клітинних компонентів, пов'язаних з опосередкованим клітинами імунітетом (Wyatt and Sodroski, 1998). ВІЛ вторгся в центральну нервову систему (ЦНС) на початку перебігу інфекції і в першу чергу націлений на мозок, периваскулярні макрофаги, мікроглію та мононуклеарні макрофаги (Martin et al., 2001).

Існують бар’єри для проникнення антиретровірусних препаратів (АРВ) у мозок, що перешкоджає ускладненню ЦНС, пов’язаному з ВІЛ. Це можна вирішити за допомогою носіїв ліків субмікронного масштабу або нанометрів (Ojewole et al., 2008). Залежно від типу наноносіїв залежить ефективність доставки та навантаження. Доступний широкий спектр наноносіїв, включаючи полімерні системи, ліпосоми, міцели та наночастинки; на жаль, лише деякі з них придатні для доставки мозку. Через складність ЦНС повинна ретельно вибирати біоматеріали, особливо з точки зору безпеки, враховуючи тривалість терапії АРВ.

Наноносії повинні бути повністю біологічно розкладаються та нетоксичними. Характеристики, охоплені полімерами, включають складні поліефіри та акрилові полімери, що містять лактидні одиниці та плюронічні блок-сополімери/поверхнево-активні речовини для приготування міцелярних систем, спрямованих на мозок (Spitzenberger et al., 2007). Наночастинки полі (бутилціаноакрилату) (PBCA), акрилового полімеру, є найбільш вивченим полімером для доставки в мозок. PBCA добре накопичуються як у лікворі, так і в тканинах мозку без фізичного порушення цілісності гематоенцефалічного бар’єру (BBB). PBCA біологічно розкладається, і його ліпофільність полегшує інкапсуляцію різних типів сполук, таких як лоперамід, даларгін, амітриптилін, лоперамід, доксорубіцин та метотрексат. Однак в результаті біологічного розкладання in vivo утворюється токсичний формальдегід (Alyaudtin et al., 2001).

Асметилметакрилат-сульфопропілметакрилат (MMA-SPM) - це акриловий сополімер, у якому його негативні заряди демонструють вищу навантажувальну здатність для полярних сполук порівняно з PBCA. Ця система наноносіїв MMA-SPM підвищує проникність зидовудину, який був першим сполукою АРВ, комерційно доступним для лікування СНІДу (Kuo and Chen, 2006). Крім того, це покращило проникність ламівудину in vitro BBB-модель ендотеліальних клітин головного мозку та мікросудинних клітин, сприяючи доставці до заражених мононуклеарних макрофагів мозку (Svenson, 2009).

Двоокис вуглецю та вода є продуктами деградації складних поліефірів, таких як PLA та полі (d, l-лактид-ко-гліколід) (PLGA). Вони відносно нетоксичні, надаючи властивості, які роблять їх цікавими для доставки мозку. Через свої профілі безпеки PLA та PLGA є одними з небагатьох полімерів, офіційно схвалених для клінічного використання (Dechy-Cabaret et al., 2004).

Простаноїди та інгібітори фосфодіестерази при експериментальній легеневій гіпертензії

Ральф Тео Шермулі,. Норберт Вайсманн, в "Поточні теми з біології розвитку", 2005 р

b Внутрішньовенне введення PDE 1, 2, 4 та неселективні інгібітори PDE при гострій гіпоксії

У цьому ж дослідженні інгібітор PDE 1 вінпоцетин, інгібітор PDE 2 EHNA та інгібітор PDE 4 роліпрам також послаблювали ВПЛ (Phillips et al., 2004). У цих дослідженнях ефективним був також неселективний інгібітор PDE IBMX. Той же ефект виявили Haynes et al. при застосуванні інгібітора PDE 4 роліпраму (Haynes et al., 1991). Цікаво, що, наскільки нам відомо, це єдині дослідження, що вивчають вплив інгібіторів PDE 1, 3 та 4 щодо їх впливу на ВПЛ.

Вінкамін і вінпоцетин

Загальна інформація

Вінкамін - це алкалоїд, що видобувається з рослини Vinca minor. Вінпоцетин (етиловий аповінамінат) - споріднений синтетичний етиловий ефір вінкамінової кислоти [1]. Ці препарати мають спазмолітичну дію, подібну до дії резерпіну, але також мають метаболічну дію, включаючи у високих дозах інгібування фосфодіестерази. Хоча після внутрішньовенного введення вінкаміну повідомлялося про збільшення мозкового кровотоку, надійних досліджень кровотоку після прийому всередину ліків не проводилось. У деяких пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями було покращено показники деяких психометричних тестів з використанням вінкаміну, проте не було продемонстровано чіткої практичної користі.

Внутрішньовенне введення та пероральне введення вінпоцетину може покращити кровотік у сірій речовині мозку [2]. Однак він був неефективним у відкритому дослідженні у 15 пацієнтів із хворобою Альцгеймера [3]. У систематичному огляді використання вінпоцетину у 583 пацієнтів із різноманітними типами деменції було розглянуто три дослідження; автори дійшли висновку, що докази сприятливого ефекту вінпоцетину є безрезультатними і не підтверджують його клінічне застосування [4]. Про несприятливі події повідомлялося непослідовно.

У систематичному огляді використання вінпоцетину у пацієнтів з інсультами лише одне дослідження відповідало критеріям відбору, і результати були безумовними; не повідомлялося про побічні реакції [5]. Пізніше, коли ті самі автори переглянули два дослідження (70 пацієнтів), їхній висновок був однаковим [6].

Як повідомляється, вінпоцетин покращував гостроту зору у пацієнтів з оклюзіями та ретинопатіями, пов'язаними з атеросклерозом центральної артерії сітківки [7].

Стратегія та дослідження наркотиків

2.23.6.1 Інгібітори PDE1

Порівняно невелика робота була проведена в спробі отримання інгібіторів PDE1. Алкалоїд вінпоцетин ( 7) є дуже слабким інгібітором in vitro зі значенням IC50 приблизно 20 мкМ. 174 Більшість опублікованих робіт описують приготування комбінованих інгібіторів PDE1/PDE5. Структурно багато сполук у цій групі є похідними тетрациклічних гуанінів, і дослідники компанії Schering Plough показали це на прикладі різноманітних похідних, таких як сполуки 8-11 які мають in vitro значення IC50 менше 20 нМ. 174175 Менш потужний похідний у цьому сімействі, SCH51866 (12), мав значення IC50 70 нМ, і демонстрував антигіпертензивну активність та антиагрегаційні ефекти тромбоцитів in vivo. 176

Інший приклад інгібіторів на основі гуаніну з хорошою ефективністю (PDE1 IC50 = 38 нМ) був розкритий у заявці на патент (13). 177

Старіші роботи підсумовували активність ранніх інгібіторів PDE1, включаючи HA-558 (14), ICI 74917 (15) та 5445 МР (16). Ці сполуки мають низьку мікромолярну активність щодо PDE1. 178

Інша серія подвійних інгібіторів PDE1/PDE5 повідомляється Даном та його колегами (наприклад,., 17 і 18). Ця серія структурно відрізняється від інших інгібіторів PDE1 і базується на наявності залишку гідроксамової кислоти. Найпотужніші сполуки цієї групи мали значення IC50 in vitro від 40 до 90 нМ. Відібрані сполуки цієї групи демонстрували ex vivo судинорозширювальну активність з ЕС50 900 нМ. 179

Інша окрема серія, яка продемонструвала хорошу селективність щодо PDE1, була отримана з відомих інгібіторів PDE, таких як мілрінон та закринаст. Ця група імідазотріазинононів, на прикладі сполук 19, мали in vitro значення IC50 до 85 нМ. 180

Огляд терапії на біологічній основі в реабілітації

Віковий когнітивний спад

Ряд харчових добавок вважається корисним для погіршення пам'яті та концентрації у людей похилого віку. Ацетил-L-карнітин, фосфатидилсерин та вінпоцетин показали певні перспективи. Ацетил-L-карнітин затримує початок вікового занепаду когнітивних функцій і, схоже, покращує когнітивні функції у людей похилого віку. 31,32

У двох випробуваннях було показано, що фосфатидилсерин з фосфоліпідів мозку великої рогатої худоби покращує пам’ять і настрій. 33 Вінпоцетин, знайдений у Vinca minor, ґрунтовий покрив, більш відомий як барвінок, покращує симптоми деменції у клієнтів з різними захворюваннями мозку. 34,35

Трава гінкго білоба також виявилася безпечною та ефективною в ряді подвійних сліпих випробувань. В одному дослідженні не вдалося продемонструвати специфічного поліпшення, але суб'єкти також не занепали, що свідчить про можливий ефект лікування. 36 Процес прийняття рішень, який застосовувався для включення гінкго білоба до лікування пацієнта з хворобою Альцгеймера, описаний у главі 11 .

Доведено, що високий рівень гомоцистеїну пов’язаний із зниженням когнітивних функцій та церебральною атрофією. Фолієва кислота була використана для спроби знизити рівень гомоцистеїну, тому існує також теоретична роль для її використання при віковому зниженні когнітивних функцій. 37

Інші підходи: від нейрофідбеку до ліків, що підсилюють когнітивну функцію

Норберт Яушовець, Аня Пахор, у Підвищенні інтелекту, 2017

5.4.1.2 Харчовий прийом

Незважаючи на те, що всі поживні речовини важливі для раннього розвитку мозку, макроелементи, такі як білки та довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти, та мікроелементи, такі як залізо, цинк та йод, мають сильний вплив на ріст та роботу мозку, особливо з моменту зачаття через 2-3 роки. років. Така несприятлива екологічна подія, як харчовий дефіцит, може бути особливо шкідливою у чутливі періоди, а саме в епохи, коли мозок є більш вразливим до факторів навколишнього середовища (Cusick and Georgieff, 2016). Широкий огляд ролі ключових поживних речовин у нейрокогнітивному розвитку виходить за межі цього розділу, отже, ми обмежимо обговорення до- та постнатальним впливом поживних речовин, які були спеціально пов’язані з когнітивним розвитком у ранньому дитячому віці. Вони включають, але не обмежуючись цим, залізо, йод, цинк, такі вітаміни, як фолієва кислота та омега-3 жирні кислоти. Зрозуміло, що більшість досліджень з питань харчування фокусуються на дефіцитних популяціях, результати яких можуть безпосередньо не перевестись на здорові популяції (Saint and Frick, 2015). Важливо зазначити, що додавання більшості поживних речовин, що перевищують стан достатності, не дає додаткових переваг у розвитку нервової системи (Cusick and Georgieff, 2012).

Незважаючи на деякі невідповідності, систематичні огляди та метааналізи досліджень харчових добавок у країнах, що розвиваються, свідчать про те, що (1) багаторазові добавки мікроелементів під час вагітності позитивно впливають на вагу, ріст та когнітивний розвиток немовлят до 2-річного віку (Shrimpton et al., 2009) та (2) багаторазові мікроелементи покращують когнітивні показники у дітей у віці 5–15 років (Khor and Misra, 2012). Нещодавній систематичний огляд, який оцінював наслідки втручань з мікроелементом серед дітей у віці 4–18 років як у країнах, що розвиваються, так і в розвинутих, підтвердив ці висновки. Добавки до мікроелементів покращили ефективність тестів на інтелект рідини, особливо серед тих, хто на початку мав дефіцит заліза або йоду. Вплив на інші когнітивні сфери залишається неоднозначним (Лам та Лоуліс, у пресі).

Ряд інших дієтичних добавок досліджено щодо збереження когнітивних функцій у людей похилого віку. Повідомлено про позитивний вплив на когнітивні показники для фолієвої кислоти (Durga et al., 2007), фолієвої кислоти та вітаміну B12 (Walker et al., 2012), какао-флаванолу (Brickman et al., 2014; Mastroiacovo et al., 2015 ) та гінгко білоба (Ong Lai Teik et al., 2016), щоб назвати декілька. Переваги дієтичних добавок часто піддаються сенсації в ЗМІ, тому важливо зазначити, що більшість цих досліджень вимагають подальшої роботи та тиражування, і що добавки поживних речовин не повинні використовуватися як заміна збалансованого харчування. Дійсно, мало доказів того, що полівітамінні та мультимінеральні добавки покращують когнітивні здібності у дорослих, які нормально старіють (наприклад, McNeill et al., 2007). Однак ми не можемо виключити можливість позитивних наслідків для тих, хто має більший ризик харчової недостатності.

Коротка примітка про дослідження на тваринах: тваринні моделі мали вирішальне значення для просування знань про вплив поживних речовин на роботу мозку. Дієтичні фактори можуть впливати на мозкові процеси, контролюючи шляхи нейромедіатора, синаптичну передачу, плинність мембрани та шляхи передачі сигналу. Крім того, гормони кишечника, які виробляє мозок, або які можуть потрапити в мозок, також можуть впливати на когнітивні здібності (огляд див. Gómez-Pinilla, 2008). Хоча багато досліджень, присвячених харчуванню тварин, були підтверджені дослідженнями, в яких брали участь люди, це не завжди так. Ресвератрол, поліфенол у червоному винограді, ягодах та арахісі, зберігає когнітивні функції у старіючих мишей (Oomen et al., 2009), однак ці висновки не були підтверджені в ході досліджень на людях (Kennedy et al., 2010). Це може бути частково пов’язано з тим, що важко розв’язати вплив конкретних поживних речовин на роботу мозку в раціоні людини. Зокрема, взаємодія між мікроелементами та макроелементами недостатньо вивчена. Проте є багатообіцяючі докази того, що спільна дія певних дієт і фізичних вправ може активувати молекулярні системи, які беруть участь у синаптичній пластичності (Гомес-Пінілла, 2008).