Відкрите клінічне випробування щодо використання ніфуроксазиду порівняно з пробіотиками при лікуванні гострої діареї у дорослих

Беглер Бегович

1 Клінічна фармакологія, Клінічний центр Університету Сараєво

Сеад Ахмеддагіч

2 Клініка інфекційних хвороб, Університетський клінічний центр Тузли

Лейла Калкіч

4 Служба з контагіозних захворювань та незрозумілих фебрильних станів, кантональна лікарня м. Зеніца

Мідхат Вегабович

3 АТ "Босналієк", Сараєво, Джукічева 53, 71 000 Сараєво, Боснія і Герцеговина

Санела Бакич Ковачевич

3 АТ "Босналієк", Сараєво, Джукічева 53, 71 000 Сараєво, Боснія і Герцеговина

Тарік Катіч

3 АТ "Босналієк", Сараєво, Джукічева 53, 71 000 Сараєво, Боснія і Герцеговина

Меліха Мехіч

3 АТ "Босналієк", Сараєво, Джукічева 53, 71 000 Сараєво, Боснія і Герцеговина

Анотація

Передумови:

Ніфуроксазид - добре відомий і часто застосовуваний протидіарейний препарат, який останніми роками був відкинутий від звичної практики і часто замінювався пробіотиками. Навіть пробіотики приймаються і містяться в деяких терапевтичних рекомендаціях щодо лікування діареї, немає достатньо доказів його ефективності та відсутні порівняльні дані про ефективність ніфуроксазиду при лікуванні гострої діареї.

Пацієнти та методи:

У відкритому проспективному спостережному дослідженні ефективність та безпеку ніфуроксазиду порівнювали з пробіотиком, що містить молочнокислі бактерії при лікуванні гострої діареї. У цьому дослідженні було включено загальну кількість 169 дорослих пацієнтів, які вводили ніфуроксазид у дозі 200 мг/4 рази на день, одночасно приймаючи препарат, що містить молочнокислі бактерії (1,2 х 10 7 живих ліофілізованих молочнокислих бактерій) тричі на день протягом трьох днів.

Результати:

Середній час останнього несформованого стільця (TLUS) у групі, яка отримувала лікування ніфуроксазидом, становив два дні, тоді як для нормалізації стільця в групі з використанням пробіотика потрібно було п’ять днів (p = 0,0001).

Висновки:

Перорально введений ніфуроксазид продемонстрував кращу ефективність порівняно з пробіотиком при лікуванні гострої діареї, і обидва ліки показали однакову безпеку та толерантність у цьому дослідженні.

1. ВСТУП

Шлунково-кишкові інфекції становлять велику проблему для здоров'я та клініки у всьому світі. У дорослих пацієнтів, які страждають на гостру діарею (тривалість діареї 7 живих ліофілізованих молочнокислих бактерій (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium). Це показано для використання в якості допоміжної терапії при лікуванні гострої діареї як допоміжне лікування.

Дуже часто пробіотики є єдиною терапією, що застосовується при лікуванні гострої діареї, або терапією, яка використовується як замісна терапія замість Ентерофурилу і без об'єктивних доказових ліків для цього.

Ми провели перше порівняльне дослідження з двома найбільш часто застосовуваними емпірично протидіарейними терапіями - ніфуроксазидом та пробіотиками, як відомо авторам.

2. ЦІЛІ

Цілями нашого дослідження було оцінити ефективність та безпеку використання ніфуроксазиду порівняно з препаратом, що містить молочнокислі бактерії при лікуванні гострої діареї у дорослих пацієнтів.

3. ПАЦІЄНТИ ТА МЕТОДИ

Це дослідження було розроблено як багатоцентрове, паралельно-групове, відкрите та перспективне. Критеріями включення були: Пацієнти, які страждають на гостру діарею або "діарею мандрівника" (≥ 3 неформованих стільця за останні 24 години та тривалість захворювання ≤ 72 години), повинен бути присутнім один із ознак або симптомів кишкової інфекції (нудота, блювотний імпульс, блювота, спазми живота, тенезма, дизентерія та терміновий імпульс до дефекації), вік від 18 до 65 років (вік оцінюється на основі календарного року), можливість самостійно приймати рішення. На самому початку дослідження, якщо пацієнти відповідають критеріям включення та після підписання інформованої згоди, методом випадкового розподілу, суб'єкти будуть розділені на дві групи, як експериментальну, ніфуроксазидну групу (група N), так і групу пробіотиків (група М) протягом трьох днів (72 години), залежно від:

Тривалість діареї (кількість годин від першої діареї до початку лікування)

Тяжкість діареї (кількість стільця)

Після підписання інформованої згоди, випробовувані дотримувались рекомендацій щодо їх дієти з вживанням відповідної кількості рідини. Стан здоров’я пацієнтів оцінювали до включення їх у випробування, а терапевтичні ефекти контролювали протягом семи днів на трьох контрольних оглядах, проведених інфекціоністом. Випробовувані щодня реєстрували у своїх журналах кількість та консистенцію стільця, а також відстежували та реєстрували симптоми, які можуть бути пов’язані з гострою діареєю (біль у шлунку, спазми в шлунку, висока температура, блювота, зневоднення). Тривалість терапії в обох групах становить 3 дні, було проведено два контрольних обстеження (після 3 та 7 днів лікування).

Статистичний аналіз

Таблиця 1

Характеристика суб'єктів, залучених до випробування

Таблиця 2

Клінічні симптоми до рандомізації. * –Використовуваний тест хі-квадрат для оцінки значущості відмінностей у частоті клінічних симптомів.

Таблиця 3

Клінічні симптоми на першому контрольному огляді. * - використовували тест хі-квадрат для оцінки значущості відмінностей у частоті клінічних симптомів.

Таблиця 4

Клінічні симптоми. * - використаний тест Манна-Уітні (незалежні зразки)

До включення у дослідження у групі «N» було 8,69 (SD 5,33) водянистих стільців у порівнянні з 8,19 (SD 3,91) водянистих стільців у групі «M» (таблиця 4).

Клінічні симптоми (болі та судоми в шлунку, висока температура тіла, блювота та зневоднення) були проаналізовані перед рандомізацією, і статистичних значущих відмінностей між групами не зафіксовано (Таблиця 2).

Під час першого контрольного огляду (72 години з початку терапії) повідомлялося про статистично значущу різницю в кількості стільця, група N 'Md = 3 (діапазон: 0,00-20,00) та група M' Md = 4 (діапазон: 0,00-20,00), p = 0,0232 (табл. 4).

Аналіз клінічних симптомів під час першого обстеження показав значну різницю у кількості пацієнтів, які скаржилися на болі в шлунку [група N '= 2 (2%) проти групи M = 19 (24%), p = 0,0001] і зневоднення [група N '= 2 (2%) проти групи M' = 19 (24%), p = 0,0001] [Група N '= 5 (6%) проти групи M = 17 (22%), p = 0,0087] (Таблиця 3).

Безпека терапії

Під час дослідження ми стежили за безпекою терапії у всіх пацієнтів, які застосовували принаймні одну дозу досліджуваних препаратів. Ми звернули особливу увагу на такі несприятливі ефекти: головний біль, запор, метеоризм, прищип та відчуття нудоти. Не було виявлено підозр на побічні ефекти терапії, які могли б бути пов’язані із використовуваними препаратами.

5. ОБГОВОРЕННЯ

Інформація з попередніх клінічних досліджень здебільшого охоплює дослідження з досліджень, проведених з метою оцінки ефективності та безпеки лікарських засобів у пацієнтів, які страждали через діарею подорожуючих. Останнім часом у доступній літературі ми зустрічаємо все менше досліджень, які спостерігалися за пацієнтами, які страждають на часті гострі діареї.

Немає медичних доказів, які безпосередньо порівнювали б ефективність ніфуроксазиду та пробіотиків при лікуванні гострої діареї.

Збудники цих інфекцій зазвичай однакові, і у великій кількості випадків збудник діареї не виявляється. У попередніх дослідженнях часто використовували метод оцінки ефективності терапії шляхом аналізу часу до нормалізації стільця (час до останнього несформованого стільця - TLUS), і в нашому дослідженні ми використовували цей аналіз з метою порівняння результатів з іншими дослідженнями.

Бурі та ін. (1989) опублікували результати дослідження, в якому в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні вони досліджували ефективність ніфуроксазиду в лікуванні гострої діареї у дорослих. Автори включили в дослідження 88 дорослих з гострою діареєю (визначається як стан з трьома рідкими стільцями на день), які застосовували або 800 мг ніфуроксазиду на день (розділений на два прийоми), або плацебо протягом 5 днів. Дослідження проводилось у Франції в п’яти госпітальних центрах. Середня тривалість діареї у групі, яка отримувала ніфуроксазид, становила 2,09 дня, тоді як у групі плацебо тривалість діареї становила 3,26 дня (р 3RCT з> 100 суб'єктами) для профілактики та лікування діареї у педіатрії, тоді як L.acidophilus не показав значного Ефективність при РКД або відсутні результати РКД для того самого показання. Подібні результати також були отримані при лікуванні діареї мандрівників при РКД. У наших дослідженнях ми використовували комбінований пробіотик, який у своєму складі мав поєднання ліофілізованих молочнокислих бактерій (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium), і використання цього препарату не показало очікуваної ефективності.10

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) та Saccharomyces boulardii виявились найбільш ефективними, скорочуючи тривалість хвороби на одну добу. Було проведено чотири мета-аналізи з урахуванням діареї, викликаної антибіотиками, які показали, що на ефективність пробіотиків впливає кілька факторів, серед яких: вік, тип антибіотика, загальний стан пацієнта. Також найбільш ефективні LGG та S. boulardii13. Дослідження, що вивчало ефективність Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) у профілактиці діареї, викликаної антибіотиками у дітей та дорослих, показало зниження ризику розвитку діареї з 22,4 до 12,3% порівняно з групою плацебо. Однак після проведення стратифікації дітей та дорослих за віковими групами існує певна статистично значуща різниця у педіатричній популяції порівняно з дорослими, де пробіотики показали ефективність у підгрупі пацієнтів, які отримували антибіотики при ерадикаційній терапії Helicobacter pylori. Це дослідження ще раз підтверджує недостатність результатів досліджень серед дорослого населення

У дослідженні, проведеному з рифаксиміном (невсмоктуючим антибіотиком) на 380 добровольцях, середній час (Md) до нормалізації стільця (TLUS) становив 32,5 (95% Cl 28,4-43-6.) До 32,9 годин (95% Cl 28,4- 44,0) було зареєстровано у групах пацієнтів, які застосовували різні добові дози рифаксиміну (600 мг/добу та 1200 мг/добу), і в тому ж дослідженні час до нормалізації стільця становив 60 годин (95% ДІ 48,4-92,0) 5 з використання плацебо.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні, проведеному на 187 пацієнтах, автори досліджували ефективність рифаксиміну (800 мг/добу) порівняно з ципрофлоксацином (1000 мг/добу) та зареєстрований середній час до нормалізації стільця (TLUS) у групі, яка отримувала рифаксимін. 25,7 годин (95% ДІ 20,9-38,0), тоді як у групі, яка отримувала ципрофлаксацин, зареєстрований час становив 25,0 годин (95% ДІ 18,5-35,2) .6

У дослідженні, проведеному DuPont et al. (1998) ефективність рифаксиміну (600 мг/добу) порівнювали з триметопримом-сульфометоксазолом (320/1600 мг/добу). У це дослідження було включено 35 пацієнтів, зареєстрований середній час до нормалізації стільця (TLUS) у групі, яка отримувала рифаксимін, становив 26,3 години, тоді як зареєстрований час у другій групі становив 47,0 годин.11

Подібні результати були отримані авторами дослідження, проведеного на 399 пацієнтах-мандрівниках, які подорожували до Мексики, Гватемали та Індії. Ефективність рифаксиміну (600 мг/добу протягом трьох днів) порівнювали з ефективністю ципрофлоксацину (1000 мг/добу протягом двох днів + плацебо один день) та плацебо (три дні). У групі, яка використовувала рифаксамін, середній час до нормалізації стільця становив 32,0 години, тоді як у групі, яка використовувала ципрофлоксацин, це становило 28,8 години та 65,5 години у групі плацебо.

Якщо порівняти результати нашого дослідження за допомогою аналізу кількості годин до нормалізації стільця після рандомізації (TLUS), то між групою «N» (Md = 48.000, 95% ДІ 48.0-72.0 годин) була значна різниця група "М" (Md = 120 000, 95% ДІ 96,0-120,0 годин; p = 0,0001). Отримані результати мало чим відрізняються від попередніх досліджень лікування гострої діареї та діареї мандрівників та ніфуроксазид показав подібну ефективність, як рифаксимін та ципрофлоксацин.

Побічні ефекти, які зафіксовані в інших дослідженнях, такі як головний біль, запор, метеоризм, тенезми прямої кишки, запаморочення, нудота, не були зафіксовані у жодного пацієнта в наших дослідженнях, що додатково підтверджує наявну інформацію про безпеку терапії.

Зафіксовані суттєві відмінності у загальній тривалості діареї (аж до повної нормалізації стільця). Цей аналіз підтверджує успіх лікування ніфуроксазидом і показує, що ніфуроксазид призводить швидше до остаточного загоєння.

Під час дослідження ми спостерігали за клінічними симптомами, які зазвичай супроводжують гостру діарею та гастроентерит (болі в шлунку, спазми в шлунку, підвищена температура, блювота та зневоднення). Краща та швидша ефективність застосування ніфуроксазиду порівняно з комбінацією з молочнокислими бактеріями дуже важлива у щоденній практиці.

Аналіз відмінностей успішності використовуваних методів лікування між групами показав значно більшу різницю в успіху терапії у групі суб'єктів, які отримували ніфуроксазид (вже через 48 годин вживання наркотиків), порівняно з групою пацієнтів, які отримували препарат містять молочнокислі бактерії [група N = 46 (57%) проти групи M = 18 (23%)].

Обраною оцінкою ефективності терапії було кількість та консистенція стільця, а не мікробіологічний аналіз, який підтвердив, що емпіричне застосування ніфуорксазиду виправдане при гострій діареї.

Через значно більшу кількість досліджень, що вивчали застосування пробіотиків у педіатричній популяції, та того факту, що дослідження з вивчення пробіотиків у дорослому віці показали суперечливі результати, область досліджень ефективності пробіотиків при гострому діарейному синдромі залишається відкритою для додаткових розслідування. Тому наше дослідження є значним кроком у цій конкретній галузі.

Обмеження дослідження

Ми не могли провести дослідження як подвійне сліпе рандомізоване дослідження через технологічні обмеження у розробці ліків. Капсули ніфуроксазиду - це стандартні капсули, що містять гранули жовтого кольору, тоді як капсули молочнокислої палички тверді та білі, і складно виготовити однакові продукти з абсолютно різними інгредієнтами.

6. ВИСНОВКИ

На підставі проведених досліджень та статистичної обробки результатів та особливо важливих параметрів, таких як час до утворення стільця (TLUS) та кількість водянистого стільця протягом періоду моніторингу, можна зробити висновок, що ніфуроксазид продемонстрував значно кращу ефективність порівняно з поєднання молочнокислих бактерій при лікуванні гострої діареї та пробіотиків не може бути замісною терапією ніфуроксазиду, а лише додатковою терапією ніфуроксазидом.

Виноски

• Етична проблема: Дослідження було схвалено Комісіями з питань етики дослідницьких центрів (Рада з питань етики Кантональної лікарні м. Зеніца та Комітет з питань етики Університетського клінічного центру Тузли) та генеральним директором Державного закладу охорони здоров'я Сараєво.