Мітохондрії, гіпотиреоз
і Втрата ваги

В останньому випуску ми підсумували швидко розвивається галузь того, що зараз називають «мітохондріальною медициною» [Luft, 1995]. Ми наголосили на критичному значенні порушеної функції мітохондрій у розвитку хвороби Паркінсона, але ми торкнулися лише потенційного значення мітохондрій для синдромів втоми, відсутності витривалості, психологічної депресії, когнітивної дисфункції, м'язових дистрофій, імунних порушень та старечі синдроми.

втрата

Оскільки біологічні методи вимірювання мітохондріальної функції з 70-х років стали дедалі вдосконалюватися, було визначено більше ста захворювань, що мають мітохондріальну основу [Luft, 1995]. Хоча ці явні мітохондріальні хвороби вражають лише незначний відсоток нашого населення, ми задаємось питанням, наскільки тонкими субклінічними порушення мітохондрій можуть спричиняти частіші скарги. Чи явні мітохондріальні захворювання - лише вершина айсберга? набагато більшої та ще невстановленої метаболічної недостатності?

Ефект Браунінга?

Щоб зрозуміти складність помітити порушення мітохондрій, ми можемо запитати себе, наскільки велике падіння потужності було б необхідним для вибуху ефект у лампочці бути помітним? Якщо ми сидимо спокійно, читаючи книгу під впливом світла, і хтось вмикає такий потужний прилад, як кондиціонер, ми часто помічаємо короткий ефект затемнення, оскільки раптове електричне навантаження витягує енергію з системи. Але якби цей ефект мав місце протягом декількох хвилин, чи помітили б ми? Можливо, ні. Наші вихованці поступово розширюватимуться, щоб пропускати більше світла, оскільки освітленість зменшується, і вона може стати досить низькою, перш ніж ми помітили.

Коли я [SWF] заходжу у свою вітальню, мені важко сказати, чи ввімкнена тристороння лампа на 50, 100 або 150 Вт ? особливо якщо я заходжу всередину після яскравого сонячного світла або вечірньої темряви. Може бути Я можу сказати різницю між 50 і 150 Вт, але це відносно величезна різниця в абсолютному споживанні енергії.

Тож залишається питання: чи є тонкий дефіцит клітинної енергії через порушення функції мітохондрій поширеним явищем чи ні? Чи можуть ці дефіцити бути складовою багатьох найпоширеніших захворювань? Ми почнемо досліджувати це питання, розглядаючи основне виробництво енергії та спосіб її регулювання.

Виробництво біологічної енергії

Переважна більшість (90%) енергетичних потреб людського організму задовольняються мітохондріями окисне фосфорилювання [див. попереднє видання для детального пояснення цього процесу]. Окисне фосфорилювання - це високоефективна та ефективна система для виробництва величезної кількості енергії, необхідної для підтримки структури та функцій тіла та регулювання температури тіла у теплокровних тварин. Окисне фосфорилювання повністю відбувається в мітохондріях (крихітні клітинні органели, які дуже нагадують бактерії як за розміром, так і за структурою).

Загальний процес здійснюється двома тісно пов'язаними метаболічними процесами: цикл лимонної кислоти, який є анаеробним (не залежить від кисню) та електронно-транспортний ланцюг, яка є аеробною (залежною від кисню) [див. рисунок 1 в SDN v5n2p2]. Викликається загальне споживання кисню та вироблення енергії дихання. Частота дихання, виміряна виробництвом теплової енергії, називається базальна швидкість метаболізму (BMR). На нейроендокринному рівні BMR регулюється гормоном щитовидної залози.

Гормон щитовидної залози

Коли рівень гормонів щитовидної залози підвищується, рецептори щитовидної залози в клітинному ядрі збільшують транскрипцію ДНК, що збільшує синтез специфічних білків мітохондрій [див. Малюнок 1 праворуч]. Збільшений синтез цих мітохондріальних білків регулює вироблення енергії мітохондрій [Нельсон та ін., 1995; Каденбах та ін., 1995]. Зниження рівня гормонів щитовидної залози зупиняє синтез цих білків і регулює вироблення енергії мітохондрій.

Калориметрія всього тіла

Залежність кисню від транспорту електронів дає нам спосіб виміряти загальну активність дихальної системи. Вимірюючи споживання кисню та виділення тепла в організмі, ми можемо кількісно визначити базальну швидкість метаболізму. Це надійно досягається калориметром для всього тіла, герметичною прозорою пластиковою коробкою з термометрами та датчиками кисню, вбудованими в систему циркуляції повітря. За допомогою калориметрії всього тіла було встановлено, що із збільшенням віку спостерігається вікове зниження швидкості базального метаболізму [див. Малюнок 2]. Базальний рівень метаболізму запропонований як біомаркер старіння [Hershey and Wang, 1980; Шок, 1981].

Подвійне регулювання мітохондрій

Симбіотичні стосунки між мітохондріями та клітиною є взаємовигідними. Клітина забезпечує паливо, живлення та захисне середовище для мітохондрій, а мітохондрії забезпечують клітиною енергію (АТФ та зменшувальну потужність). Ці симбіотичні стосунки також є залежністю. Більшість клітин не можуть вижити або підтримувати свою нормальну функцію без енергії, що виробляється мітохондріями, і мітохондрії не можуть вижити поза захисним середовищем клітини.

У далекому минулому симбіоз між мітохондріями та клітинами міг бути не таким близьким. Існує припущення, що мітохондрії колись були незалежними бактеріоподібними організмами, здатними до самостійного існування. Чи заражені вони клітини, які вони згодом заселили, або клітини, що поглинули та поглинули протомітохондрії, невідомо. Але ми можемо припустити, що початкова взаємозалежність, ймовірно, була помірною і що вона з часом зросла.

Одним із шляхів зростання цієї взаємозалежності є передача мітохондріального успадкування. З 60-ти білків, які зараз відомі як необхідні для мітохондріального ланцюга переносу електронів, усі, крім 13, тепер кодуються ядерною ДНК. Ці мітохондріальні білки синтезуються клітиною, транспортуються в мітохондрії, а потім обрізаються і збираються в кінцеві форми.

Це розташування не тільки збільшує мітохондріальну залежність від клітини, але й підвищує захист цих генів. Ядерна ДНК набагато стабільніша, ніж мітохондріальна ДНК (mtDNA). Ядерна ДНК має кращий захист від вільних радикалів, вона пов'язана зі структурними захисними білками, які називаються гістонами, і має активні та надійні механізми відновлення. мтДНК безпосередньо піддається впливу високого потоку вільних радикалів в мітохондрії, вона не має захисних гістонів і має мінімальні механізми відновлення. В результаті цих відмінностей мтДНК мутує більше ніж у десять разів швидше, ніж ядерна ДНК.

Той факт, що одні білки мітохондрій виробляються клітиною, а інші - мітохондрією, забезпечує дуалістичний механізм як зовнішнього (клітинного), так і внутрішнього (мітохондріального) контролю функції мітохондрій. Хоча конкретні механізми регуляції мітохондрій досі в основному нехарактеризовані, темпи досліджень у цій галузі швидкі. Ймовірно, до кінця століття відбудуться серйозні прориви.

Гіпотиреоз

Оскільки на виробництво енергії мітохондрій припадає переважна більшість загального виробництва енергії, функція мітохондрій є необхідним і важливим аспектом регулювання швидкості базального метаболізму. Іншими словами, або зниження гормону щитовидної залози, або дисфункція мітохондрій може знизити швидкість базального метаболізму та викликати симптоми гіпотиреозу (холод рук і ніг, чутливість до холодної погоди, психологічна депресія, когнітивні труднощі, сухість шкіри, луската шкіра голови, ламкість волосся, проблеми з менструальним циклом, запор, зменшення вироблення HCl у шлунку тощо). Мітохондріальна недостатність, не пов’язана з щитовидною залозою, може легко пояснити високу частоту симптомів гіпотиреозу у осіб з нормальним рівнем гормонів щитовидної залози. Можливо, значна частина субклінічного гіпотиреозу - це справді мітохондріальна недостатність.

Незалежно від того, як це називається, зменшення вироблення енергії мітохондрій зменшує здатність клітини функціонувати. Залежно від уражених популяцій клітин, це може знизити температуру тіла, знизити імунну функцію, погіршити ріст, зменшити відновлення ДНК, погіршити слух, послабити м’язи, зменшити синтез стероїдів та нейромедіаторів та знизити електричний потенціал нервової системи. Це всі фактори, пов’язані як із захворюваннями мітохондрій, так і з гіпотиреозом.

Втрата ваги

Баланс між споживанням енергії (спожиті калорії) та витратою енергії (спаленими калоріями) є важливим фактором, що впливає на масу тіла та склад. Адекватність функції мітохондрій має важливе значення для підтримання високої базальної швидкості метаболізму та сухої маси тіла.

Виробництво енергії в мітохондріях залежить від вуглеводного та жирного палива. Вуглеводи (тобто., цукри) є основним паливом через його швидку доступність. Жири (тобто., тригліцериди) є вторинним (резервним) паливом через його придатність для зберігання та високу калорійність. Грам на грам, жир містить більш ніж подвійну енергію вуглеводів.

Жир мобілізується, коли вуглеводів недостатньо для задоволення потреб організму. Тригліцериди витягуються зі складу і транспортуються через кровотік до клітин, де вони розщеплюються на жирні кислоти та гліцерин. Потім жирні кислоти транспортуються в мітохондрії карнітином, де подрібнюються на дрібні шматочки за допомогою процесу, званого бета-окисленням. Ці шматочки (ацетат) подаються в цикл лимонної кислоти для утворення АТФ, а НАДН - для підживлення електронно-транспортного ланцюга.

Оптимізація функції мітохондрій для покращення виробництва енергії може залежати від використання як вуглеводних, так і жирових шляхів. Ми знаємо, що це залежить від важливих поживних речовин, які підтримують функцію мітохондрій. В останньому випуску ми описали роль, яку 1) карнітин (і ALC) відіграє в транспорті жирних кислот у мітохондрії, 2) кофермент Q відіграє в ланцюзі транспорту електронів, 3) ліпоєва кислота відіграє в циклі лимонної кислоти, 4) NADH і FADH2 впливають на зв'язок циклу лимонної кислоти з ланцюгом транспорту електронів; 5) Вітаміни B-комплексу відіграють роль коферментів у багатьох з цих процесів. Але існують також біохімічні/харчові потреби для виробництва гормону щитовидної залози, які також слід враховувати. Дефіцит цих поживних речовин може безпосередньо погіршити вироблення гормонів щитовидної залози і тим самим побічно впливати на роботу мітохондрій.

Виробництво мікроелементів та гормону щитовидної залози

Вироблення гормону щитовидної залози відбувається в щитовидній залозі. Це виробництво включає йодування тирозину, дієтичної амінокислоти. Йодування - це енергетично екстремальний процес, який, схоже, передбачає використання сильних окислювальних умов та проміжних сполук вільних радикалів. Цей процес вимагає не тільки йоду, але і селену.

Чи ця особлива потреба в селені для щитовидної залози полягає в загальному антиоксидантному захисті від небезпечних в іншому випадку хімічно активних видів або в якості необхідного коферменту для йодування, поки не встановлено. Але фермент печінки відповідальний за дейодинування з Т4 в Т3 визначено як селенофермент [Артур та ін., 1991].

Надзвичайні обставини процесу йодування свідчать про те, що він може принципово залежати від мітохондріальної (або мікросомальної?) Активності в щитовидній залозі. Фактори, що погіршують функцію мітохондрій на системному рівні, можуть також погіршити функцію мітохондрій у самій щитовидній залозі. Це свідчить про можливість позитивного зворотного зв’язку, який може посилити гіпотиреоз, спричинений порушенням функції мітохондрій.

Баланс між вільними радикалами та антиоксидантами

Десятиліттями накопичуються докази того, що перекис водню необхідна для виробництва гормону щитовидної залози. Дуже ймовірно, що для активації необхідний перекис водню йод для йодування тирозину. Хоча антиоксиданти явно необхідні для захисту клітин щитовидної залози від шкідливих наслідків окисного стресу цього процесу, життєво важливо, щоб вони не заважали самому процесу йодування. При достатньо високому рівні деякі антиоксиданти цілком можуть вгамовувати проміжні продукти, що містять вільні радикали, що йодують ключові речовини, і тим самим можуть пригнічувати вироблення гормонів щитовидної залози, знижувати базальний метаболізм і погіршувати втрату ваги та/або спричиняти збільшення ваги. Ми будемо обговорювати цю можливість більш докладно в наступній статті.

Список літератури

Артур-молодший, Nicol F та Beckett GJ. Ролі селену в метаболізмі гормонів щитовидної залози. В: Мікроелементи в людині та тваринах VII, За редакцією Беріслава Момчиловича. Матеріали сьомого міжнародного симпозіуму з мікроелементів у людині та тваринах, Інститут медичних досліджень, Загребський університет, 1991 р.

Герші Д. і Ван Х., Шкала нового віку для людей, Lexington Books, Lexington, 1980.

Каденбах Б, Barth J, Akgun R, Freund R, Linder D і Possekel S.Регуляція виробництва енергії мітохондрій у стані здоров'я та хвороб. Biochimica et Biophysica Acta 1271: 103-9, 1995.

Люфт Р. Розвиток мітохондріальної медицини. Biochimica et Biophysica Acta 1271: 1-6, 1995.

Нельсон Б.Д., LuciaKova K, Li R, Betina S. Роль різноманітності гормонів щитовидної залози та промоторів у регуляції ядерно кодованих білків мітохондрій. Biochimica et Biophysica Acta 1271: 85-91, 1995.

Шок NW. Показники функціонального віку. В: Старіння: виклик науці та суспільству, Том 1, Біологія, Oxford University Press, Нью-Йорк, 1981.